APR-246 en association avec un traitement à base d'acalabrutinib ou de vénétoclax chez des sujets atteints de lymphomes non hodgkiniens (LNH) R/R (R/R)

Critère d'intégration:

1. Est capable de comprendre et est disposé et capable de se conformer aux exigences de l'étude et de fournir un consentement éclairé écrit.
2. Diagnostic histologique documenté de R/R LLC, RT ou R/R MCL
3. Cohorte préliminaire de sécurité 1 : patients dont le régime le plus récent n'incluait pas de traitement par inhibiteur de la BTK.
4. Innocuité Cohorte 2 : patients dont le régime le plus récent n'incluait pas de traitement par inhibiteur de Bcl-2.
5. Innocuité Lead-In Cohort 3 : APR-246 + vénétoclax + rituximab chez les patients avec RT
6. Le temps de prothrombine (ou rapport normalisé international) et le temps de thromboplastine partielle ne doivent pas dépasser 1,2 × la plage normale de l'établissement.

7. Fonction BM adéquate indépendamment du facteur de croissance ou du support transfusionnel, selon la plage de référence du laboratoire local lors du dépistage, comme suit :

   1. numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3;
   2. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm3 sauf si la cytopénie est clairement due à une atteinte médullaire due à la LLC ou au MCL
   3. hémoglobine totale ≥ 9 g/dL (sans soutien transfusionnel dans les 2 semaines suivant le dépistage) ;

8. Fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min.
   2. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert, à une atteinte des organes du LNH, à une hémolyse immunitaire contrôlée ou si elle est considérée comme un effet de transfusions sanguines régulières.
   3. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN, sauf en cas d'atteinte d'un organe du LNH.
9. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
11. Espérance de vie projetée de ≥ 12 semaines.

12. Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une forme efficace de contraception.

    Critère d'exclusion:

13. Patient présentant des allergies connues aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et/ou à la rasburicase.
14. Pour les patients devant recevoir du rituximab dans le cadre de ce protocole, une allergie antérieure au rituximab est interdite.
15. Pas de thérapies anticancéreuses concomitantes, d'immunothérapies, cellulaires ou de radiothérapie. Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
16. Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire.
17. Consommation de pamplemousse, de produits à base de pamplemousse, d'oranges de Séville ou de carambole dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude.
18. Les stéroïdes concomitants pour le contrôle de la douleur liée à la maladie sont autorisés à n'importe quelle dose, mais doivent être interrompus avant le début de tout traitement à l'étude. L'utilisation chronique de corticostéroïdes est autorisée jusqu'à ≤ 20 mg de prednisone par jour pour les affections non liées au cancer au moment du début de l'étude.
19. Antécédents de greffe allogénique ou autologue de cellules souches (GCS) ou de thérapie CAR-T au cours des 30 derniers jours ou avec l'un des éléments suivants :
20. Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD)
21. Cytopénies dues à une récupération incomplète du nombre de cellules sanguines après la greffe ;
22. Nécessité d'un traitement anti-cytokine pour les symptômes résiduels de neurotoxicité > grade 1 du traitement CAR-T ;
23. Traitement immunosuppresseur en cours.
24. Antécédents connus de positivité sérique pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
25. Hépatite active B/C.
26. Atteinte connue du système nerveux central (SNC) par le lymphome. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour une atteinte du SNC qui sont neurologiquement stables et sans signe de maladie peuvent être éligibles si une justification clinique convaincante est fournie au parrain.
27. Trouble neurologique connu ou toxicités neurologiques résiduelles pouvant exposer les patients à un risque accru de toxicité neurologique de l'avis de l'investigateur.
28. Anomalies cardiaques.
29. Malignités concomitantes ou malignités antérieures avec moins d'un an d'intervalle sans maladie au moment de la signature du consentement.
30. Une patiente enceinte ou qui allaite.
31. Infection systémique active non contrôlée.
32. A reçu un agent expérimental dans les 30 jours ou dans les 5 T1/2, selon la période la plus courte avant la première dose du traitement à l'étude.
33. Syndrome de malabsorption active cliniquement significatif ou autre affection susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (GI) de l'ibrutinib ou du vénétoclax.
34. Traitement en cours par certains inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et/ou inhibiteurs puissants de la P-gp.