APR-246 in combinazione con terapia a base di Acalabrutinib o Venetoclax in soggetti con linfomi non Hodgkin R/R (NHL) (R/R)

Criterio di inclusione:

1. È in grado di comprendere ed è disposto e in grado di soddisfare i requisiti dello studio e di fornire il consenso informato scritto.
2. Diagnosi istologica documentata di CLL R/R, RT o MCL R/R
3. Safety Lead-In Cohort 1: pazienti il ​​cui regime più recente non includeva la terapia con inibitori di BTK.
4. Safety Lead-In Cohort 2: pazienti il ​​cui regime più recente non includeva la terapia con inibitori di Bcl-2.
5. Safety Lead-In Cohort 3: APR-246 + venetoclax + rituximab in pazienti con RT
6. Il tempo di protrombina (o rapporto normalizzato internazionale) e il tempo di tromboplastina parziale non devono superare 1,2 × il range normale dell'istituto.

7. Adeguata funzione del midollo osseo indipendente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale, secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio locale allo screening come segue:

   1. conta piastrinica ≥ 75 000/mm3;
   2. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 a meno che la citopenia non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento midollare da LLC o MCL
   3. emoglobina totale ≥ 9 g/dL (senza supporto trasfusionale entro 2 settimane dallo screening);

8. Funzione organica adeguata come definita dai seguenti valori di laboratorio:

   1. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min.
   2. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuto a sindrome di Gilbert, coinvolgimento di organi NHL, emolisi immunitaria controllata o considerato un effetto di trasfusioni di sangue regolari.
   3. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN, a meno che non siano dovute a coinvolgimento di organi NHL.
9. Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
11. Aspettativa di vita prevista di ≥ 12 settimane.

12. Le donne in età fertile e gli uomini con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare una forma efficace di contraccezione.

    Criteri di esclusione:

13. Paziente con allergie note agli inibitori della xantina ossidasi e/o rasburicase.
14. Per i pazienti che ricevono rituximab su questo protocollo, è vietata una precedente allergia al rituximab.
15. Nessuna concomitante terapia antitumorale, immunoterapie, cellulare o radioterapia. Nessun intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
16. Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o trombocitopenia immunitaria.
17. Consumo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
18. Gli steroidi concomitanti per il controllo del dolore correlato alla malattia sono consentiti a qualsiasi dose, ma devono essere interrotti prima dell'inizio del trattamento in studio. L'uso cronico di corticosteroidi è consentito fino a ≤ 20 mg di prednisone al giorno per condizioni non correlate al cancro al momento dell'inizio dello studio.
19. Anamnesi di trapianto allogenico o autologo di cellule staminali (SCT) o terapia CAR-T negli ultimi 30 giorni o con uno qualsiasi dei seguenti:
20. Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD)
21. Citopenie da recupero incompleto della conta delle cellule del sangue dopo il trapianto;
22. Necessità di terapia anti-citochinica per sintomi residui di neurotossicità > grado 1 dalla terapia CAR-T;
23. Terapia immunosoppressiva in corso.
24. Storia nota di positività sierica al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
25. Epatite attiva B/C.
26. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma. I pazienti con precedente trattamento per il coinvolgimento del sistema nervoso centrale che sono neurologicamente stabili e senza evidenza di malattia possono essere ammissibili se allo sponsor viene fornito un razionale clinico convincente.
27. Disturbo neurologico noto o tossicità neurologiche residue che possono esporre i pazienti a un aumentato rischio di tossicità neurologica secondo l'opinione dello sperimentatore.
28. Anomalie cardiache.
29. Neoplasie concomitanti o precedenti con un intervallo libero da malattia inferiore a 1 anno al momento della firma del consenso.
30. Paziente donna in stato di gravidanza o allattamento.
31. Infezione sistemica attiva incontrollata.
32. - Ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni o entro 5 T1/2, a seconda di quale sia il periodo più breve prima della prima dose del trattamento in studio.
33. Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che può influenzare l'assorbimento gastrointestinale (GI) di ibrutinib o venetoclax.
34. Trattamento in corso con alcuni forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o forti inibitori della P-gp.