APR-246 v kombinaci s acalabrutinibem nebo terapií na bázi venetoclaxu u pacientů s R/R Non Hodgkinovými lymfomy (NHL) (R/R)

Kritéria pro zařazení:

1. Je schopen porozumět požadavkům studie a je ochoten a schopen vyhovět požadavkům studie a poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Dokumentovaná histologická diagnóza R/R CLL, RT nebo R/R MCL
3. Bezpečnostní úvodní kohorta 1: Pacienti, jejichž poslední režim nezahrnoval léčbu inhibitory BTK.
4. Bezpečnostní úvodní kohorta 2: Pacienti, jejichž poslední režim nezahrnoval léčbu inhibitorem Bcl-2.
5. Bezpečnostní úvodní kohorta 3: APR-246 + venetoklax + rituximab u pacientů s RT
6. Protrombinový čas (nebo mezinárodní normalizovaný poměr) a parciální tromboplastinový čas nesmí překročit 1,2násobek normálního rozmezí instituce.

7. Adekvátní funkce BM nezávislá na růstovém faktoru nebo transfuzní podpoře podle místního laboratorního referenčního rozsahu při screeningu takto:

   1. počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3;
   2. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3, pokud cytopenie není jednoznačně způsobena postižením dřeně CLL nebo MCL
   3. celkový hemoglobin ≥ 9 g/dl (bez transfuzní podpory do 2 týdnů od screeningu);

8. Přiměřená funkce orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami:

   1. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min.
   2. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, postižením orgánů NHL, řízenou imunitní hemolýzou nebo se nepovažuje za účinek pravidelných krevních transfuzí.
   3. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN, pokud není způsobeno postižením orgánů NHL.
9. Věk ≥18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
11. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.

12. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat účinnou formu antikoncepce.

    Kritéria vyloučení:

13. Pacient se známou alergií na inhibitory xantinoxidázy a/nebo rasburikázu.
14. U pacientů, kteří dostávají rituximab podle tohoto protokolu, je předchozí alergie na rituximab zakázána.
15. Žádné souběžné protinádorové terapie, imunoterapie, buněčná nebo radioterapie. Žádná velká operace během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby.
16. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo imunitní trombocytopenie.
17. Konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů nebo hvězdicového ovoce do 7 dnů od zahájení studijní léčby.
18. Souběžné podávání steroidů pro kontrolu bolesti související s onemocněním je povoleno v jakékoli dávce, ale musí být vysazeno před zahájením jakékoli studie léčby. Chronické užívání kortikosteroidů je povoleno až do ≤ 20 mg prednisonu denně pro stavy nesouvisející s rakovinou v době zahájení studie.
19. Anamnéza alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk (SCT) nebo terapie CAR-T během posledních 30 dnů nebo s některým z následujících stavů:
20. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
21. Cytopenie z neúplného obnovení počtu krevních buněk po transplantaci;
22. Potřeba anticytokinové terapie pro reziduální symptomy neurotoxicity > stupeň 1 z terapie CAR-T;
23. Pokračující imunosupresivní léčba.
24. Známá anamnéza pozitivity séra na virus lidské imunodeficience (HIV).
25. Aktivní hepatitida B/C.
26. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem. Pacienti s předchozí léčbou postižení CNS, kteří jsou neurologicky stabilní a bez známek onemocnění, mohou být způsobilí, pokud bude sponzorovi poskytnuto přesvědčivé klinické zdůvodnění.
27. Známá neurologická porucha nebo reziduální neurologická toxicita, která může podle názoru zkoušejícího vystavit pacienty zvýšenému riziku neurologické toxicity.
28. Srdeční abnormality.
29. Souběžné malignity nebo předchozí malignity s intervalem bez onemocnění kratším než 1 rok v době podpisu souhlasu.
30. Pacientka, která je těhotná nebo kojí.
31. Aktivní nekontrolovaná systémová infekce.
32. Obdrželi hodnocenou látku do 30 dnů nebo do 5 T1/2, podle toho, která doba je kratší před první dávkou studijní léčby.
33. Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav pravděpodobně ovlivňující gastrointestinální (GI) absorpci ibrutinibu nebo venetoklaxu.
34. Současná léčba určitými silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a/nebo silnými inhibitory P-gp.