APR-246 in combinatie met op acalabrutinib of op venetoclax gebaseerde therapie bij proefpersonen met R/R non-hodgkinlymfomen (NHL) (R/R)

Inclusiecriteria:

1. Is in staat om te begrijpen en is bereid en in staat om te voldoen aan de studievereisten en om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Gedocumenteerde histologische diagnose van R/R CLL, RT of R/R MCL
3. Safety Lead-In Cohort 1: Patiënten bij wie de meest recente behandeling geen behandeling met BTK-remmers omvatte.
4. Safety Lead-In Cohort 2: Patiënten bij wie het meest recente regime geen behandeling met Bcl-2-remmers omvatte.
5. Safety Lead-In Cohort 3: APR-246 + venetoclax + rituximab bij patiënten met RT
6. Protrombinetijd (of internationaal genormaliseerde ratio) en partiële tromboplastinetijd mogen niet hoger zijn dan 1,2 × het normale bereik van de instelling.

7. Adequate BM-functie onafhankelijk van groeifactor of transfusieondersteuning, per lokaal laboratoriumreferentiebereik bij screening als volgt:

   1. aantal bloedplaatjes ≥ 75 000/mm3;
   2. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3 tenzij cytopenie duidelijk het gevolg is van betrokkenheid van het beenmerg door CLL of MCL
   3. hemoglobine totaal ≥ 9 g/dL (zonder transfusieondersteuning binnen 2 weken na screening);

8. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Creatinineklaring ≥ 30 ml/min.
   2. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij vanwege het syndroom van Gilbert, betrokkenheid van NHL-organen, gecontroleerde immuunhemolyse of beschouwd als een effect van regelmatige bloedtransfusies.
   3. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, tenzij door betrokkenheid van NHL-organen.
9. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2.
11. Verwachte levensverwachting van ≥ 12 weken.

12. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met vruchtbare vrouwelijke partners moeten bereid zijn een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken.

    Uitsluitingscriteria:

13. Patiënt met een bekende allergie voor xanthine-oxidaseremmers en/of rasburicase.
14. Voor patiënten die volgens dit protocol rituximab krijgen, is een eerdere allergie voor rituximab verboden.
15. Geen gelijktijdige antikankertherapieën, immunotherapieën, cellulaire of radiotherapie. Geen grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
16. Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of immuuntrombocytopenie.
17. Consumptie van grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of sterfruit binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
18. Gelijktijdige steroïden voor ziektegerelateerde pijnbestrijding zijn in elke dosis toegestaan, maar moeten worden stopgezet voordat met de start van de studiebehandeling wordt begonnen. Chronisch gebruik van corticosteroïden is toegestaan ​​tot ≤ 20 mg prednison per dag voor niet-kankergerelateerde aandoeningen op het moment van aanvang van de studie.
19. Geschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie (SCT) of CAR-T-therapie in de afgelopen 30 dagen of met een van de volgende:
20. Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD)
21. Cytopenieën door onvolledig herstel van het aantal bloedcellen na transplantatie;
22. Behoefte aan anti-cytokinetherapie voor restsymptomen van neurotoxiciteit > graad 1 van CAR-T-therapie;
23. Doorlopende immunosuppressieve therapie.
24. Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) serumpositiviteit.
25. Actieve hepatitis B/C.
26. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom. Patiënten met een eerdere behandeling voor CZS-aantasting die neurologisch stabiel zijn en zonder bewijs van ziekte kunnen in aanmerking komen als een overtuigende klinische reden wordt verstrekt aan de sponsor.
27. Bekende neurologische aandoening of resterende neurologische toxiciteit die patiënten naar de mening van de onderzoeker een verhoogd risico op neurologische toxiciteit kunnen geven.
28. Hartafwijkingen.
29. Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten met minder dan 1 jaar ziektevrij interval op het moment van ondertekening van de toestemming.
30. Een vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft.
31. Actieve ongecontroleerde systemische infectie.
32. Kreeg een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of binnen 5 T1/2, welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
33. Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale (GI) absorptie van ibrutinib of venetoclax beïnvloedt.
34. Huidige behandeling met bepaalde sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of -inductoren en/of sterke P-gp-remmers.