APR-246 in Kombination mit einer auf Acalabrutinib oder Venetoclax basierenden Therapie bei Patienten mit R/R-Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) (R/R)

Einschlusskriterien:

1. Ist in der Lage, die Studienanforderungen zu verstehen und ist bereit und in der Lage, diese einzuhalten und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Dokumentierte histologische Diagnose von R/R CLL, RT oder R/R MCL
3. Safety Lead-In Kohorte 1: Patienten, deren jüngstes Regime keine BTK-Hemmer-Therapie beinhaltete.
4. Safety Lead-In Kohorte 2: Patienten, deren jüngstes Regime keine Therapie mit Bcl-2-Inhibitoren beinhaltete.
5. Safety Lead-In Kohorte 3: APR-246 + Venetoclax + Rituximab bei Patienten mit RT
6. Prothrombinzeit (oder international normalisiertes Verhältnis) und partielle Thromboplastinzeit dürfen das 1,2-fache des Normalbereichs der Einrichtung nicht überschreiten.

7. Angemessene BM-Funktion unabhängig von Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung, gemäß lokalem Laborreferenzbereich beim Screening wie folgt:

   1. Thrombozytenzahl ≥ 75 000/mm3;
   2. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3, es sei denn, die Zytopenie ist eindeutig auf eine Beteiligung des Knochenmarks durch CLL oder MCL zurückzuführen
   3. Gesamthämoglobin ≥ 9 g/dl (ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening);

8. Ausreichende Organfunktion definiert durch folgende Laborwerte:

   1. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min.
   2. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund von Gilbert-Syndrom, NHL-Organbeteiligung, kontrollierter Immunhämolyse oder als Folge regelmäßiger Bluttransfusionen.
   3. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, außer aufgrund einer NHL-Organbeteiligung.
9. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
11. Voraussichtliche Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.

12. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.

    Ausschlusskriterien:

13. Patient mit bekannter Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und/oder Rasburicase.
14. Für Patienten, die Rituximab gemäß diesem Protokoll erhalten, ist eine vorherige Allergie gegen Rituximab verboten.
15. Keine begleitenden Krebstherapien, Immuntherapien, Zell- oder Strahlentherapie. Keine größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
16. Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder Immunthrombozytopenie.
17. Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen oder Sternfrüchten innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung.
18. Begleitende Steroide zur krankheitsbedingten Schmerzkontrolle sind in jeder Dosis zulässig, müssen jedoch vor Beginn einer Studienbehandlung abgesetzt werden. Die chronische Anwendung von Kortikosteroiden ist zum Zeitpunkt des Studienbeginns bis zu einer Dosis von ≤ 20 mg Prednison täglich für nicht krebsbedingte Erkrankungen erlaubt.
19. Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation (SCT) oder CAR-T-Therapie innerhalb der letzten 30 Tage oder mit einem der folgenden:
20. Aktive Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
21. Zytopenien durch unvollständige Wiederherstellung des Blutbildes nach der Transplantation;
22. Notwendigkeit einer Anti-Zytokin-Therapie bei Restsymptomen einer Neurotoxizität > Grad 1 aus einer CAR-T-Therapie;
23. Laufende immunsuppressive Therapie.
24. Bekannte Serumpositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte.
25. Aktive Hepatitis B/C.
26. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch ein Lymphom. Patienten mit vorheriger Behandlung einer ZNS-Beteiligung, die neurologisch stabil und ohne Anzeichen einer Krankheit sind, können in Frage kommen, wenn eine überzeugende klinische Begründung für den Sponsor vorgelegt wird.
27. Bekannte neurologische Störung oder restliche neurologische Toxizität, die Patienten nach Meinung des Prüfarztes einem erhöhten Risiko einer neurologischen Toxizität aussetzen können.
28. Herzfehler.
29. Begleitende Malignome oder frühere Malignome mit weniger als 1 Jahr krankheitsfreiem Intervall zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung.
30. Eine schwangere oder stillende Patientin.
31. Aktive unkontrollierte systemische Infektion.
32. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 T1/2, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
33. Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Resorption von Ibrutinib oder Venetoclax beeinflusst.
34. Aktuelle Behandlung mit bestimmten starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren und/oder starken P-gp-Inhibitoren.