APR-246 i kombination med Acalabrutinib eller Venetoclax-baserad terapi hos försökspersoner med R/R Non Hodgkin-lymfom (NHL) (R/R)

Inklusionskriterier:

1. Kan förstå och är villig och kapabel att följa studiekraven och ge skriftligt informerat samtycke.
2. Dokumenterad histologisk diagnos av R/R CLL, RT eller R/R MCL
3. Safety Lead-In Cohort 1: Patienter vars senaste kur inte inkluderade BTK-hämmarebehandling.
4. Safety Lead-In Cohort 2: Patienter vars senaste regim inte inkluderade Bcl-2-hämmarebehandling.
5. Safety Lead-In Cohort 3: APR-246 + venetoclax + rituximab hos patienter med RT
6. Protrombintid (eller internationellt normaliserat förhållande) och partiell tromboplastintid får inte överstiga 1,2 × institutionens normalintervall.

7. Adekvat BM-funktion oberoende av tillväxtfaktor eller transfusionsstöd, per lokalt laboratoriereferensintervall vid screening enligt följande:

   1. trombocytantal ≥ 75 000/mm3;
   2. absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3 såvida inte cytopeni tydligt beror på märgsengagemang från CLL eller MCL
   3. totalt hemoglobin ≥ 9 g/dL (utan transfusionsstöd inom 2 veckor efter screening);

8. Tillräcklig organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden:

   1. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
   2. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) såvida det inte beror på Gilberts syndrom, NHL-organpåverkan, kontrollerad immunhemolys eller anses vara en effekt av regelbundna blodtransfusioner.
   3. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN, såvida det inte beror på NHL-organinblandning.
9. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2.
11. Förväntad förväntad livslängd på ≥ 12 veckor.

12. Kvinnor i fertil ålder och män med kvinnliga partner i fertil ålder måste vara villiga att använda en effektiv form av preventivmedel.

    Exklusions kriterier:

13. Patient med känd allergi mot xantinoxidashämmare och/eller rasburikas.
14. För patienter som får rituximab enligt detta protokoll är tidigare allergi mot rituximab förbjuden.
15. Inga samtidiga anticancerterapier, immunterapier, cellulär eller strålbehandling. Ingen större operation inom 3 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
16. Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller immun trombocytopeni.
17. Konsumtion av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner eller stjärnfrukt inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling.
18. Samtidiga steroider för sjukdomsrelaterad smärtkontroll är tillåtna i alla doser men måste avbrytas innan någon studiebehandling påbörjas. Kronisk användning av kortikosteroider är tillåten upp till ≤ 20 mg prednison dagligen för icke-cancerrelaterade tillstånd vid tidpunkten för studiestart.
19. Historik av allogen eller autolog stamcellstransplantation (SCT) eller CAR-T-terapi under de senaste 30 dagarna eller med något av följande:
20. Active graft versus host disease (GVHD)
21. Cytopenier från ofullständig återhämtning av blodkroppar efter transplantation;
22. Behov av anticytokinbehandling för kvarvarande symtom på neurotoxicitet > grad 1 från CAR-T-behandling;
23. Pågående immunsuppressiv terapi.
24. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) serumpositivitet.
25. Aktiv hepatit B/C.
26. Känd inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av lymfom. Patienter med tidigare behandling för CNS-engagemang som är neurologiskt stabila och utan tecken på sjukdom kan vara berättigade om en övertygande klinisk motivering ges till sponsorn.
27. Känd neurologisk störning eller kvarvarande neurologisk toxicitet som kan ge patienter en ökad risk för neurologisk toxicitet enligt utredarens uppfattning.
28. Hjärtavvikelser.
29. Samtidiga maligniteter eller tidigare maligniteter med mindre än 1 års sjukdomsfritt intervall vid tidpunkten för undertecknande av samtycke.
30. En kvinnlig patient som är gravid eller ammar.
31. Aktiv okontrollerad systemisk infektion.
32. Fick ett prövningsmedel inom 30 dagar eller inom 5 T1/2, beroende på vilket som är kortast före den första dosen av studiebehandlingen.
33. Kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal (GI) absorption av ibrutinib eller venetoclax.
34. Nuvarande behandling med vissa starka cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare eller inducerare och/eller starka P-gp hämmare.