APR-246 w połączeniu z terapią opartą na acalabrutynibie lub wenetoklaksie u pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi R/R (NHL) (R/R)

Kryteria przyjęcia:

1. Jest w stanie zrozumieć i jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań dotyczących badania oraz do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
2. Udokumentowane rozpoznanie histologiczne R/R CLL, RT lub R/R MCL
3. Kohorta 1 wprowadzająca do badania bezpieczeństwa: Pacjenci, u których ostatni schemat leczenia nie obejmował terapii inhibitorem BTK.
4. Kohorta 2 wprowadzająca do badania bezpieczeństwa: Pacjenci, u których ostatni schemat leczenia nie obejmował terapii inhibitorem Bcl-2.
5. Kohorta 3 wprowadzająca do badania bezpieczeństwa: APR-246 + wenetoklaks + rytuksymab u pacjentów z RT
6. Czas protrombinowy (lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany) i czas częściowej tromboplastyny ​​nie przekraczają 1,2 × normy obowiązującej w danej instytucji.

7. Odpowiednia funkcja BM niezależna od czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji, zgodnie z lokalnym zakresem referencyjnym laboratorium podczas badań przesiewowych, jak następuje:

   1. liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3;
   2. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3, chyba że cytopenia jest wyraźnie spowodowana zajęciem szpiku przez PBL lub MCL
   3. stężenie hemoglobiny całkowitej ≥ 9 g/dl (bez wspomagania transfuzją w ciągu 2 tygodni od skriningu);

8. Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące wartości laboratoryjne:

   1. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta, zajęciem narządu NHL, kontrolowaną hemolizą immunologiczną lub branym pod uwagę efektem regularnych transfuzji krwi.
   3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN, chyba że jest to spowodowane zajęciem narządu przez NHL.
9. Wiek ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
11. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni.

12. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą być gotowi do stosowania skutecznej metody antykoncepcji.

    Kryteria wyłączenia:

13. Pacjent ze stwierdzoną alergią na inhibitory oksydazy ksantynowej i/lub rasburykazę.
14. W przypadku pacjentów otrzymujących rytuksymab zgodnie z tym protokołem zabronione jest wcześniejsze uczulenie na rytuksymab.
15. Brak towarzyszących terapii przeciwnowotworowych, immunoterapii, terapii komórkowej lub radioterapii. Brak poważnej operacji w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Niekontrolowana niedokrwistość autoimmunohemolityczna (AIHA) lub małopłytkowość immunologiczna.
17. Spożycie grejpfruta, produktów grejpfrutowych, pomarańczy sewilskich lub owoców gwiaździstych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
18. Jednoczesne podawanie sterydów do zwalczania bólu związanego z chorobą jest dozwolone w dowolnej dawce, ale należy je odstawić przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia w ramach badania. Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów jest dozwolone do ≤ 20 mg prednizonu na dobę w stanach niezwiązanych z rakiem w momencie rozpoczęcia badania.
19. Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) lub terapii CAR-T w ciągu ostatnich 30 dni lub z którymkolwiek z poniższych:
20. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
21. Cytopenie spowodowane niepełnym przywróceniem morfologii krwi po przeszczepie;
22. Konieczność zastosowania terapii antycytokinowej w przypadku resztkowych objawów neurotoksyczności > 1. stopnia po terapii CAR-T;
23. Trwająca terapia immunosupresyjna.
24. Znana historia dodatniego wyniku w surowicy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
25. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B/C.
26. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka. Pacjenci po wcześniejszym leczeniu zajęcia OUN, którzy są stabilni neurologicznie i bez objawów choroby, mogą się kwalifikować, jeśli sponsor przedstawi przekonujące uzasadnienie kliniczne.
27. Znane zaburzenie neurologiczne lub resztkowa toksyczność neurologiczna, które w opinii badacza mogą narazić pacjentów na zwiększone ryzyko toksyczności neurologicznej.
28. Nieprawidłowości serca.
29. Współistniejące nowotwory złośliwe lub wcześniejsze nowotwory złośliwe z przerwą wolną od choroby krótszą niż 1 rok w momencie podpisania zgody.
30. Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią.
31. Aktywna niekontrolowana infekcja ogólnoustrojowa.
32. Otrzymał badany środek w ciągu 30 dni lub w ciągu 5 T1/2, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed pierwszą dawką badanego leku.
33. Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie ibrutynibu lub wenetoklaksu z przewodu pokarmowego.
34. Obecne leczenie niektórymi silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i (lub) silnymi inhibitorami P-gp.