APR-246 в комбинации с терапией на основе акалабрутиниба или венетоклакса у субъектов с Р/Р неходжкинскими лимфомами (НХЛ) (R/R)

Критерии включения:

1. Способен понять, желает и способен соблюдать требования исследования и дать письменное информированное согласие.
2. Документально подтвержденный гистологический диагноз R/R CLL, RT или R/R MCL
3. Предварительная группа безопасности 1: пациенты, чей последний режим лечения не включал терапию ингибиторами BTK.
4. Предварительная группа безопасности 2: пациенты, чей последний режим лечения не включал терапию ингибитором Bcl-2.
5. Вводная группа по безопасности 3: APR-246 + венетоклакс + ритуксимаб у пациентов с ЛТ
6. Протромбиновое время (или международное нормализованное отношение) и частичное тромбопластиновое время не должны превышать 1,2 × нормальный диапазон учреждения.

7. Адекватная функция BM, не зависящая от фактора роста или трансфузионной поддержки, в соответствии с местным лабораторным референтным диапазоном при скрининге следующим образом:

   1. количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3;
   2. абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3, если цитопения явно не связана с поражением костного мозга при ХЛЛ или МКЛ
   3. общий гемоглобин ≥ 9 г/дл (без трансфузионной поддержки в течение 2 недель после скрининга);

8. Адекватная функция органов определяется следующими лабораторными показателями:

   1. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
   2. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера, поражением органов НХЛ, контролируемым иммунным гемолизом или последствиями регулярных переливаний крови.
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, за исключением случаев поражения органов НХЛ.
9. Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
10. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
11. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

12. Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать эффективную форму контрацепции.

    Критерий исключения:

13. Пациент с известной аллергией на ингибиторы ксантиноксидазы и/или расбуриказу.
14. Пациентам, получающим ритуксимаб по этому протоколу, запрещается предшествующая аллергия на ритуксимаб.
15. Отсутствие сопутствующей противоопухолевой терапии, иммунотерапии, клеточной или лучевой терапии. Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
16. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или иммунная тромбоцитопения.
17. Употребление грейпфрутов, продуктов из грейпфрутов, севильских апельсинов или карамболы в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
18. Сопутствующие стероиды для контроля боли, связанной с заболеванием, разрешены в любой дозе, но должны быть прекращены до начала любого исследуемого лечения. Длительное использование кортикостероидов разрешено в дозе до ≤ 20 мг преднизолона в день при состояниях, не связанных с раком, на момент начала исследования.
19. История аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток (SCT) или терапии CAR-T в течение последних 30 дней или с любым из следующего:
20. Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
21. Цитопении из-за неполного восстановления числа клеток крови после трансплантации;
22. Необходимость антицитокиновой терапии при остаточных симптомах нейротоксичности > 1 степени после терапии CAR-T;
23. Постоянная иммуносупрессивная терапия.
24. Известная история положительных результатов сыворотки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
25. Активный гепатит В/С.
26. Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой. Пациенты, ранее получавшие лечение по поводу поражения ЦНС, неврологически стабильные и без признаков заболевания, могут иметь право на участие, если для спонсорства будет предоставлено убедительное клиническое обоснование.
27. Известное неврологическое расстройство или остаточная неврологическая токсичность, которые, по мнению исследователя, могут подвергать пациентов повышенному риску неврологической токсичности.
28. Сердечные аномалии.
29. Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования с интервалом без признаков заболевания менее 1 года на момент подписания согласия.
30. Беременная или кормящая женщина.
31. Активная неконтролируемая системная инфекция.
32. Получал исследуемый препарат в течение 30 дней или в течение 5 T1/2, в зависимости от того, что короче до первой дозы исследуемого препарата.
33. Клинически значимый синдром активной мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание ибрутиниба или венетоклакса в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
34. Текущее лечение некоторыми сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и/или сильными ингибиторами P-gp.