APR-246 em combinação com Acalabrutinib ou terapia à base de Venetoclax em indivíduos com linfomas não Hodgkin (NHL) R/R (R/R)

Critério de inclusão:

1. É capaz de entender e está disposto e capaz de cumprir os requisitos do estudo e fornecer consentimento informado por escrito.
2. Diagnóstico histológico documentado de R/R LLC, RT ou R/R MCL
3. Safety Lead-In Cohort 1: Pacientes cujo regime mais recente não incluiu terapia com inibidores de BTK.
4. Safety Lead-In Cohort 2: Pacientes cujo regime mais recente não incluiu terapia com inibidor de Bcl-2.
5. Coorte de introdução de segurança 3: APR-246 + venetoclax + rituximabe em pacientes com RT
6. O tempo de protrombina (ou razão normalizada internacional) e o tempo de tromboplastina parcial não devem exceder 1,2 × a faixa normal da instituição.

7. Função adequada da BM independente do fator de crescimento ou suporte transfusional, de acordo com a faixa de referência do laboratório local na triagem da seguinte forma:

   1. contagem de plaquetas ≥ 75 000/mm3;
   2. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3, a menos que a citopenia seja claramente devida ao envolvimento da medula por CLL ou MCL
   3. hemoglobina total ≥ 9 g/dL (sem suporte transfusional até 2 semanas após a triagem);

8. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min.
   2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), a menos que devido à síndrome de Gilbert, envolvimento de órgãos do LNH, hemólise imune controlada ou considerado um efeito de transfusões sanguíneas regulares.
   3. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN, a menos que devido ao envolvimento do órgão NHL.
9. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
11. Expectativa de vida projetada de ≥ 12 semanas.

12. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma forma eficaz de contracepção.

    Critério de exclusão:

13. Paciente com alergia conhecida a inibidores da xantina oxidase e/ou rasburicase.
14. Para os pacientes receberem rituximabe neste protocolo, a alergia prévia ao rituximabe é proibida.
15. Sem terapias anticancerígenas concomitantes, imunoterapias, celular ou radioterapia. Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
16. Anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou trombocitopenia imune.
17. Consumo de toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo.
18. Esteroides concomitantes para controle da dor relacionada à doença são permitidos em qualquer dose, mas devem ser descontinuados antes do início de qualquer tratamento do estudo. O uso crônico de corticosteroides é permitido até ≤ 20 mg de prednisona diariamente para condições não relacionadas ao câncer no momento do início do estudo.
19. História de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco (SCT) ou terapia CAR-T nos últimos 30 dias ou com qualquer um dos seguintes:
20. Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
21. Citopenias por recuperação incompleta do hemograma pós-transplante;
22. Necessidade de terapia anticitocina para sintomas residuais de neurotoxicidade > grau 1 da terapia CAR-T;
23. Terapia imunossupressora em andamento.
24. História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
25. Hepatite B/C ativa.
26. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma. Pacientes com tratamento anterior para envolvimento do SNC que são neurologicamente estáveis ​​e sem evidência de doença podem ser elegíveis se uma justificativa clínica convincente for fornecida ao patrocinador.
27. Distúrbio neurológico conhecido ou toxicidades neurológicas residuais que podem colocar os pacientes em risco aumentado de toxicidade neurológica na opinião do investigador.
28. Anomalias cardíacas.
29. Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com menos de 1 ano de intervalo livre de doença no momento da assinatura do consentimento.
30. Paciente do sexo feminino grávida ou amamentando.
31. Infecção sistêmica ativa descontrolada.
32. Recebeu um agente experimental em 30 dias ou em 5 T1/2, o que for menor antes da primeira dose do tratamento do estudo.
33. Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) de ibrutinibe ou venetoclax.
34. Tratamento atual com certos inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/ou inibidores fortes da gp-P.