APR-246 en combinación con terapia basada en acalabrutinib o venetoclax en sujetos con linfomas no Hodgkin (LNH) R/R (R/R)

Criterios de inclusión:

1. Es capaz de entender y está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del estudio y de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Diagnóstico histológico documentado de CLL R/R, RT o MCL R/R
3. Cohorte de introducción de seguridad 1: pacientes cuyo régimen más reciente no incluía terapia con inhibidores de BTK.
4. Cohorte introductoria de seguridad 2: pacientes cuyo régimen más reciente no incluía terapia con inhibidores de Bcl-2.
5. Cohorte introductoria de seguridad 3: APR-246 + venetoclax + rituximab en pacientes con RT
6. El tiempo de protrombina (o índice normalizado internacional) y el tiempo de tromboplastina parcial no deben exceder 1,2 × el rango normal de la institución.

7. Función adecuada de BM independientemente del factor de crecimiento o el soporte de transfusión, según el rango de referencia del laboratorio local en la selección de la siguiente manera:

   1. recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3;
   2. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3 a menos que la citopenia se deba claramente a la afectación de la médula ósea por CLL o MCL
   3. hemoglobina total ≥ 9 g/dL (sin soporte transfusional dentro de las 2 semanas previas a la selección);

8. Función adecuada del órgano definida por los siguientes valores de laboratorio:

   1. Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min.
   2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert, compromiso de órganos por LNH, hemólisis inmunitaria controlada o se considere un efecto de las transfusiones de sangre periódicas.
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, a menos que se deba a compromiso de órganos del LNH.
9. Edad ≥18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
11. Esperanza de vida proyectada de ≥ 12 semanas.

12. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz.

    Criterio de exclusión:

13. Paciente con alergias conocidas a los inhibidores de la xantina oxidasa y/o rasburicasa.
14. Para los pacientes que reciben rituximab en este protocolo, se prohíbe la alergia previa a rituximab.
15. No terapias anticancerígenas concomitantes, inmunoterapias, celulares o radioterapia. Ninguna cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
16. Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o trombocitopenia inmune.
17. Consumo de toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla o carambola dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
18. Los esteroides concomitantes para el control del dolor relacionado con la enfermedad están permitidos en cualquier dosis, pero deben interrumpirse antes de iniciar cualquier tratamiento del estudio. Se permite el uso crónico de corticosteroides hasta ≤ 20 mg de prednisona al día para afecciones no relacionadas con el cáncer en el momento del inicio del estudio.
19. Antecedentes de trasplante alogénico o autólogo de células madre (SCT) o terapia CAR-T en los últimos 30 días o con cualquiera de los siguientes:
20. Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH)
21. Citopenias por recuperación incompleta del conteo de células sanguíneas después del trasplante;
22. Necesidad de terapia anti-citocinas para los síntomas residuales de neurotoxicidad > grado 1 de la terapia CAR-T;
23. Terapia inmunosupresora en curso.
24. Antecedentes conocidos de positividad sérica para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
25. Hepatitis B/C activa.
26. Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) por linfoma. Los pacientes con tratamiento previo para la afectación del SNC que están neurológicamente estables y sin evidencia de enfermedad pueden ser elegibles si se proporciona una justificación clínica convincente al patrocinador.
27. Trastorno neurológico conocido o toxicidades neurológicas residuales que pueden aumentar el riesgo de toxicidad neurológica en la opinión del investigador.
28. Anomalías cardíacas.
29. Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas con menos de 1 año de intervalo libre de enfermedad en el momento de la firma del consentimiento.
30. Una paciente mujer que está embarazada o amamantando.
31. Infección sistémica activa no controlada.
32. Recibió un agente en investigación dentro de los 30 días o dentro de 5 T1/2, lo que sea más corto antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
33. Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que probablemente afecte la absorción gastrointestinal (GI) de ibrutinib o venetoclax.
34. Tratamiento actual con ciertos inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o inhibidores potentes de la P-gp.