Analyse des biomarqueurs du cancer de la prostate résistant à la castration subissant une thérapie androgénique bipolaire (PSMA-BAT)

Critère d'intégration:

• Disposé et capable de fournir un consentement éclairé signé.
• Hommes âgés de 18 ans et plus.
• Preuve histologique ou cytologique d'adénocarcinome de la prostate.
• Maladie connue résistante à la castration, définie selon les critères du PCWG3 comme suit : taux de testostérone sérique de castration ≤ 50 ng/dL (≤ 1,7 nmol/L). Les sujets qui ont échoué à l'hormonothérapie initiale, soit par orchidectomie, soit en utilisant un agoniste de la GnRH en association avec un anti-androgène, doivent d'abord progresser jusqu'au sevrage anti-androgène avant d'être éligibles. Le délai minimum pour documenter l'échec du sevrage des anti-androgènes sera de 4 semaines.
• Progression de la maladie : progression du PSA sérique définie comme 2 augmentations consécutives du PSA par rapport à une valeur de référence précédente dans les 6 mois, chaque mesure étant espacée d'au moins 1 semaine, ou lésions osseuses documentées par l'apparition de ≥ 2 nouvelles lésions par scintigraphie osseuse ou tissu mou dimensionnellement mesurable lésion métastatique évaluée par scanner ou IRM.
• PSA absolu ≥ 1,0 ng/mL lors du dépistage.
• Doit avoir un PSA et/ou une progression radiographique sous AU MOINS UN nouveau traitement ciblant les RA (acétate d'abiratérone, enzalutamide, apalutamide ou darolutamide). Un agent de chimiothérapie antérieur pour le mCRPC sera autorisé mais n'est pas requis pour l'inclusion.
• Un traitement antérieur par abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, bicalutamide et/ou kétoconazole est autorisé. Il n'y a pas de limite au nombre maximum ou aux types de traitements hormonaux antérieurs reçus.
• Doit être maintenu sous analogue de la GnRH ou avoir subi une orchidectomie.
• Preuve radiographique de la maladie métastatique par tomodensitométrie et / ou scintigraphie osseuse, réalisée dans les 6 mois précédents
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) : ≥ 80 % dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude (ECOG < 2)
• CPRCm asymptomatique ou peu symptomatique selon le Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF) réalisé lors du dépistage : asymptomatique est défini comme un score de l'item n° 3 du BPI-SF de 0 à 1 ; minimalement symptomatique est défini comme un score de 2 à 4 pour l'item n° 3 du BPI-SF.
• Tissu tumoral archivé obtenu avant l'inscription d'une lésion tumorale métastatique ou d'une lésion tumorale primaire (bloc de paraffine fixé au formol [FFPE] ou coupes de tissu tumoral non colorées). L'échantillon de tumeur peut provenir d'une biopsie au trocart, d'une biopsie à l'emporte-pièce, d'une biopsie excisionnelle ou d'un spécimen chirurgical).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, comme défini ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
  • Bilirubine totale dans la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale < 1,5 x la LSN de l'établissement sera acceptable)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) dans la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Les participants doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation modifiée de Cockcroft-Gault de ≥ 40 mL/min : clairance de la créatinine estimée = (140-âge [années]) x poids (kg) créatinine sérique (mg/dL) x 72
• Les participants doivent avoir une espérance de vie ≥ 6 mois.
• Les participants masculins et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en combinaison, pendant toute la période de prise du traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de BAT, pour prévenir grossesse chez un partenaire.
• Aucune preuve (dans les 5 ans) d'antécédents malins (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité avec succès).

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie externe au cours des 4 dernières semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Anti-androgène oral antérieur (par ex. bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, darolutamide) ou inhibiteur de la synthèse des androgènes (par ex. abiratérone, orteronel) au cours des 4 dernières semaines n'est pas autorisé. Les traitements par inhibiteur de la 5-alpha réductase ne sont pas non plus autorisés.
• Un traitement antérieur par chimiothérapie pour le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible est autorisé si la dernière dose de chimiothérapie remonte à ≥ 6 mois avant l'inscription. De plus, un agent de chimiothérapie antérieur pour mCRPC sera autorisé après une période de sevrage minimale de 4 semaines avant l'inscription.
• Patients ayant déjà reçu un traitement par androgènes bipolaires (par ex. testostérone, BAT).
• Douleur due à un cancer de la prostate métastatique nécessitant un traitement aux opioïdes.
• Les patients avec une prostate intacte ET des symptômes d'obstruction urinaire sont exclus (ce qui inclut les patients présentant des symptômes urinaires d'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).
• Les patients recevant un traitement anticoagulant ne sont pas éligibles pour l'étude.
• Les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artério-veineux survenu au cours des 12 derniers mois sont exclus.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
• Preuve de la maladie dans des sites ou une étendue qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait le patient en danger d'un traitement par la testostérone (par ex. métastases fémorales avec risque de fracture, métastases vertébrales sévères et étendues avec souci de compression de la moelle épinière, métastases hépatiques étendues).
• Utilisation concomitante d'autres agents ou traitements anticancéreux, avec les exceptions suivantes :
• Traitement en cours par agonistes ou antagonistes de la LHRH, dénosumab ou bisphosphonate (par ex. acide zolédronique) est autorisé. Le traitement en cours doit être maintenu selon un calendrier stable ; cependant, si cela est médicalement nécessaire, un changement de dose, de composé ou des deux est autorisé.
• Toute modalité de traitement impliquant une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Maladie nodale symptomatique, c'est-à-dire œdème du scrotum, du pénis ou des jambes (CTCAE ≥ Grade 3).
• Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales actives connues ou des métastases leptoméningées.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée (par ex. maladie intestinale inflammatoire, polyarthrite rhumatoïde, hépatite auto-immune, lupus, maladie coeliaque). Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg/jour d'équivalents de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Les traitements autorisés comprennent les corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par ex. allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par ex. réaction d'hypersensibilité retardée causée par un allergène de contact) est autorisée.
• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
• Autre tumeur primitive (autre que le CPRC), y compris hémopathie maligne présente au cours des 5 dernières années (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer superficiel de la vessie de bas grade ou des cancers qui peuvent être guéris par un traitement local seul).
• Compression imminente ou établie de la moelle épinière sur la base des résultats cliniques et/ou de l'IRM.

• Toute autre maladie ou condition médicale grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait ce protocole déraisonnablement dangereux, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Toute infection majeure non maîtrisée.
  • Insuffisance cardiaque NYHA (New York Heart Association) III ou IV.
• Toxicités persistantes (CTCAE > Grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
• Faible risque médical dû à un trouble médical grave et incontrôlé, à une maladie systémique non maligne ou à une infection active et incontrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 12 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.