Biomarköranalys av kastrationsresistent prostatacancer som genomgår bipolär androgenterapi (PSMA-BAT)

Inklusionskriterier:

• Vill och kan ge undertecknat informerat samtycke.
• Män i åldern 18 år och uppåt.
• Histologiska eller cytologiska bevis på adenokarcinom i prostata.
• Känd kastrationsresistent sjukdom, definierad enligt PCWG3-kriterier som: kastrat serumtestosteronnivå ≤ 50 ng/dL (≤ 1,7 nmol/L). Patienter som har misslyckats med den initiala hormonbehandlingen, antingen genom orkiektomi eller genom att använda en GnRH-agonist i kombination med en anti-androgen, måste först utvecklas genom anti-androgen-abstinens innan de är berättigade. Den minsta tidsramen för att dokumentera misslyckande av uttag av antiandrogen kommer att vara 4 veckor.
• Sjukdomsprogression: serum-PSA-progression definierad som 2 på varandra följande ökningar av PSA över ett tidigare referensvärde inom 6 månader, varje mätning med minst 1 veckas mellanrum, eller dokumenterade benskador genom uppkomsten av ≥ 2 nya lesioner genom benscintigrafi eller dimensionellt mätbar mjukvävnad metastaserande lesion bedömd med CT eller MRI.
• Absolut PSA ≥ 1,0 ng/ml vid screening.
• Måste ha PSA och/eller röntgenprogression på MINST EN ny AR-inriktad behandling (abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid eller darolutamid). Ett tidigare kemoterapimedel för mCRPC kommer att tillåtas men krävs inte för inkludering.
• Tidigare behandling med abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, bicalutamid och/eller ketokonazol är tillåten. Det finns ingen gräns för det maximala antalet eller typerna av tidigare hormonbehandlingar som tas emot.
• Måste hållas på en GnRH-analog eller ha genomgått orkiektomi.
• Radiografiska bevis på metastaserande sjukdom genom CT-skanning och/eller benskanning, utförd inom de senaste 6 månaderna
• Karnofsky Performance Status (KPS): ≥ 80 % inom 14 dagar före start av studiebehandling (ECOG < 2)
• Asymptomatisk eller minimalt symtomatisk mCRPC enligt Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF) utförd under screening: asymtomatisk definieras som BPI-SF punkt #3 poäng på 0 till 1; minimalt symptomatisk definieras som BPI-SF punkt #3 poäng på 2 till 4.
• Arkiverad tumörvävnad erhållen före inskrivning från en metastatisk tumörskada eller från en primär tumörskada (formalinfixerad paraffininbäddad [FFPE]-block eller ofärgade tumörvävnadssnitt). Tumörprov kan vara från kärnbiopsi, stansbiopsi, excisionsbiopsi eller kirurgiskt prov).

• Deltagarna måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
  • Totalt bilirubin inom institutionell övre normalgräns (ULN) (Hos patienter med Gilberts syndrom kommer total bilirubin < 1,5x institutionell ULN att vara acceptabelt)
  • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiktransaminas (SGOT))/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminas (SGPT)) inom institutionell övre normalgräns
  • Deltagarna måste ha kreatininclearance uppskattat med den modifierade Cockcroft-Gault-ekvationen på ≥ 40 mL/min: Beräknad kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) serumkreatinin (mg/dL) x 72
• Deltagarna måste ha en förväntad livslängd ≥ 6 månader.
• Manliga deltagare och deras partner, som är sexuellt aktiva och i fertil ålder, måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination, under hela studieperioden och i 6 månader efter den sista dosen av BAT, för att förhindra graviditet hos en partner.
• Inga bevis (inom 5 år) för tidigare maligniteter (förutom framgångsrikt behandlad basalcells- eller skivepitelcancer i huden).

Exklusions kriterier:

• Extern strålbehandling inom de senaste 4 veckorna före start av studiebehandling.
• Tidigare oralt antiandrogen (t.ex. bicalutamid, nilutamid, enzalutamid, apalutamid, darolutamid), eller androgensynteshämmare (t.ex. abirateron, orteronel) inom de senaste 4 veckorna är inte tillåtet. Behandling med 5-alfa-reduktashämmare är inte heller tillåtna.
• Tidigare behandling med kemoterapi för behandling av metastaserande hormonkänslig prostatacancer är tillåten om den sista dosen av kemoterapi var ≥ 6 månader före inskrivningen. Dessutom kommer ett tidigare kemoterapimedel för mCRPC att tillåtas efter en minsta uttvättningsperiod på 4 veckor före inskrivning.
• Patienter som tidigare har fått behandling med bipolär androgenterapi (t. testosteron, BAT).
• Smärta på grund av metastaserad prostatacancer som kräver opioidbehandling.
• Patienter med intakt prostata OCH urinobstruktiva symtom är exkluderade (vilket inkluderar patienter med urinvägssymtom från benign prostatahyperplasi (BPH).
• Patienter som får antikoagulationsbehandling är inte kvalificerade för studier.
• Patienter med tidigare anamnes på en arteriovenös tromboembolisk händelse som inträffat under de senaste 12 månaderna exkluderas.
• Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna.
• Bevis på sjukdom på platser eller omfattning som, enligt utredarens uppfattning, skulle utsätta patienten för risker från behandling med testosteron (t. lårbensmetastaser med oro över frakturrisk, allvarliga och omfattande ryggmärgsmetastaser med oro över ryggmärgskompression, omfattande levermetastaser).
• Samtidig användning av andra anticancermedel eller behandlingar, med följande undantag:
• Pågående behandling med LHRH-agonister eller -antagonister, denosumab eller bisfosfonat (t. zoledronsyra) är tillåtet. Pågående behandling bör hållas på ett stabilt schema; men om det är medicinskt nödvändigt är en ändring av dos, förening eller båda tillåten.
• Alla behandlingssätt som involverar större operationer inom 4 veckor före start av studiebehandling.
• Symtomatisk nodalsjukdom, d.v.s. pung-, penis- eller benödem (CTCAE ≥ Grad 3).
• Patienter exkluderas om de har aktiva, kända hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser.
• Patienter bör uteslutas om de har en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom (t. inflammatorisk tarmsjukdom, reumatoid artrit, autoimmun hepatit, lupus, celiaki). Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 10 mg/dag prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Tillåtna terapier inkluderar topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgämnesallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.
• Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
• Annan primär tumör (andra än CRPC) inklusive hematologisk malignitet som förekommit under de senaste 5 åren (förutom icke-melanom hudcancer, låggradig ytlig blåscancer eller cancer som kan botas med enbart lokal behandling).
• Har överhängande eller etablerad ryggmärgskompression baserat på kliniska fynd och/eller MRT.

• Alla andra allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle göra detta protokoll orimligt farligt, inklusive men inte begränsat till:

  • Alla okontrollerade större infektioner.
  • Hjärtsvikt NYHA (New York Heart Association) III eller IV.
• Ihållande toxicitet (CTCAE > Grad 2) orsakad av tidigare cancerbehandling, exklusive alopeci.
• Dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 12 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig krampsjukdom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.