Análise de biomarcadores de câncer de próstata resistente à castração submetido à terapia androgênica bipolar (PSMA-BAT)

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado assinado.
• Homens com idade igual ou superior a 18 anos.
• Prova histológica ou citológica de adenocarcinoma da próstata.
• Doença resistente à castração conhecida, definida de acordo com os critérios do PCWG3 como: nível sérico de testosterona castrado ≤ 50 ng/dL (≤ 1,7 nmol/L). Os indivíduos que falharam na terapia hormonal inicial, seja por orquiectomia ou pelo uso de um agonista de GnRH em combinação com um antiandrógeno, devem primeiro progredir para a retirada do antiandrógeno antes de serem elegíveis. O prazo mínimo para documentar a falha na retirada do antiandrogênico será de 4 semanas.
• Progressão da doença: progressão do PSA sérico definida como 2 aumentos consecutivos no PSA em relação a um valor de referência anterior em 6 meses, cada medição com pelo menos 1 semana de intervalo, ou lesões ósseas documentadas pelo aparecimento de ≥ 2 novas lesões por cintilografia óssea ou tecido mole dimensionalmente mensurável lesão metastática avaliada por TC ou RM.
• PSA absoluto ≥ 1,0 ng/mL na triagem.
• Deve ter PSA e/ou progressão radiográfica em PELO MENOS UMA nova terapia direcionada a AR (acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida ou darolutamida). Um agente de quimioterapia anterior para mCRPC será permitido, mas não é necessário para inclusão.
• O tratamento prévio com abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida, bicalutamida e/ou cetoconazol é permitido. Não há limite para o número máximo ou tipos de terapias hormonais anteriores recebidas.
• Deve ser mantido com um análogo de GnRH ou ter sido submetido a orquiectomia.
• Evidência radiográfica de doença metastática por tomografia computadorizada e/ou cintilografia óssea, realizada nos últimos 6 meses
• Karnofsky Performance Status (KPS): ≥ 80% dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo (ECOG <2)
• mCRPC assintomático ou minimamente sintomático de acordo com o Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF) realizado durante a triagem: assintomático é definido como pontuação do item #3 do BPI-SF de 0 a 1; minimamente sintomático é definido como pontuação do item #3 do BPI-SF de 2 a 4.
• Tecido tumoral arquivado obtido antes do registro de uma lesão tumoral metastática ou de uma lesão tumoral primária (bloco fixado em formol e embebido em parafina [FFPE] ou seções de tecido tumoral não corado). A amostra do tumor pode ser de biópsia central, biópsia por punção, biópsia excisional ou espécime cirúrgico).

• Os participantes devem ter a função adequada dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Bilirrubina total dentro do limite superior normal institucional (LSN) (em pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total < 1,5x LSN institucional será aceitável)
  • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) dentro do limite superior institucional do normal
  • Os participantes devem ter a depuração de creatinina estimada usando a equação modificada de Cockcroft-Gault de ≥ 40 mL/min: Depuração de creatinina estimada = (140 anos [anos]) x peso (kg) creatinina sérica (mg/dL) x 72
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida ≥ 6 meses.
• Os participantes do sexo masculino e seus parceiros, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação, durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose de BAT, para prevenir gravidez em um parceiro.
• Nenhuma evidência (dentro de 5 anos) de malignidades anteriores (exceto células basais tratadas com sucesso ou carcinoma de células escamosas da pele).

Critério de exclusão:

• Radioterapia de feixe externo nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Anti-andrógeno oral prévio (ex. bicalutamida, nilutamida, enzalutamida, apalutamida, darolutamida) ou inibidor da síntese de andrógenos (por exemplo, abiraterona, orteronel) nas últimas 4 semanas não é permitido. As terapias com inibidores da 5-alfa redutase também não são permitidas.
• O tratamento prévio com quimioterapia para o tratamento de câncer de próstata metastático sensível a hormônios é permitido se a última dose de quimioterapia foi ≥ 6 meses antes da inscrição. Além disso, um agente quimioterápico anterior para mCRPC será permitido após um período mínimo de wash-out de 4 semanas antes da inscrição.
• Pacientes que receberam tratamento anterior com terapia androgênica bipolar (por exemplo, testosterona, BAT).
• Dor devido ao câncer de próstata metastático que requer terapia com opioides.
• Pacientes com próstata intacta E sintomas obstrutivos urinários são excluídos (o que inclui pacientes com sintomas urinários de hiperplasia prostática benigna (BPH).
• Os pacientes que recebem terapia de anticoagulação não são elegíveis para o estudo.
• Excluem-se pacientes com história prévia de evento tromboembólico arteriovenoso ocorrido nos últimos 12 meses.
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
• Evidência de doença em locais ou extensão que, na opinião do investigador, colocariam o paciente em risco devido à terapia com testosterona (p. metástases femorais com risco de fratura, metástases graves e extensas da coluna vertebral com preocupação com compressão da medula espinhal, metástases hepáticas extensas).
• Uso concomitante de outros agentes ou tratamentos anticancerígenos, com as seguintes exceções:
• Tratamento contínuo com agonistas ou antagonistas de LHRH, denosumabe ou bisfosfonato (p. ácido zoledrônico) é permitido. O tratamento contínuo deve ser mantido em um cronograma estável; no entanto, se for clinicamente necessário, é permitida uma mudança de dose, composto ou ambos.
• Quaisquer modalidades de tratamento envolvendo cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Doença nodal sintomática, ou seja, edema escrotal, peniano ou nas pernas (CTCAE ≥ Grau 3).
• Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas e conhecidas ou metástases leptomeníngeas.
• Os doentes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (p. doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide, hepatite autoimune, lúpus, doença celíaca). Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes a 10 mg/dia de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• As terapias permitidas incluem corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia. Um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (p. reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitida.
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
• Outro tumor primário (exceto CRPC), incluindo malignidade hematológica presente nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga superficial de baixo grau ou cânceres que podem ser curados apenas com tratamento local).
• Tem compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida com base em achados clínicos e/ou ressonância magnética.

• Qualquer outra doença grave ou condição médica que, na opinião do investigador, tornaria este protocolo excessivamente perigoso, incluindo, entre outros:

  • Qualquer infecção importante descontrolada.
  • Insuficiência cardíaca NYHA (New York Heart Association) III ou IV.
• Toxicidades persistentes (CTCAE > Grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
• Baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 12 meses), distúrbio convulsivo grave não controlado, doença pulmonar bilateral intersticial extensa ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção de consentimento informado.