Анализ биомаркеров резистентного к кастрации рака предстательной железы, подвергающегося биполярной терапии андрогенами (PSMA-BAT)

Критерии включения:

• Готовность и возможность предоставить подписанное информированное согласие.
• Мужчины от 18 лет и старше.
• Гистологическое или цитологическое подтверждение аденокарциномы предстательной железы.
• Известное кастрационно-резистентное заболевание, определяемое в соответствии с критериями PCWG3 как: уровень тестостерона в сыворотке кастрата ≤ 50 нг/дл (≤ 1,7 нмоль/л). Субъекты, у которых начальная гормональная терапия не удалась, будь то орхиэктомия или использование агониста ГнРГ в сочетании с антиандрогеном, должны сначала пройти через отмену антиандрогена, прежде чем они будут соответствовать критериям. Минимальный срок документирования отказа от отмены антиандрогенов составляет 4 недели.
• Прогрессирование заболевания: прогрессирование уровня ПСА в сыворотке определяется как 2 последовательных повышения уровня ПСА по сравнению с предыдущим референсным значением в течение 6 месяцев, каждое измерение с интервалом не менее 1 недели, или документально подтвержденные поражения костей путем появления ≥ 2 новых поражений при сцинтиграфии костей или измеряемых по размеру мягких тканей. метастатическое поражение, оцениваемое с помощью КТ или МРТ.
• Абсолютный ПСА ≥ 1,0 нг/мл при скрининге.
• Должен иметь ПСА и/или рентгенографическое прогрессирование на фоне ПО КРАЙНЕЙ МЕРЕ ОДНОЙ новой АР-таргетной терапии (абиратерона ацетат, энзалутамид, апалутамид или даролутамид). Один предшествующий химиотерапевтический агент для mCRPC будет разрешен, но не требуется для включения.
• Допускается предварительное лечение абиратероном, энзалутамидом, апалутамидом, даролутамидом, бикалутамидом и/или кетоконазолом. Не существует ограничений на максимальное количество или типы предшествующей гормональной терапии.
• Должен поддерживаться аналогом ГнРГ или подвергнуться орхиэктомии.
• Рентгенологические признаки метастатического заболевания при компьютерной томографии и/или сканировании костей, выполненные в течение предшествующих 6 месяцев.
• Состояние работоспособности Карновского (KPS): ≥ 80% в течение 14 дней до начала исследуемого лечения (ECOG < 2)
• Бессимптомный или минимально симптоматический мКРРПЖ в соответствии с Краткой инвентаризацией боли - Краткая форма (BPI-SF), выполненной во время скрининга: бессимптомный определяется как оценка по пункту № 3 BPI-SF от 0 до 1; минимально симптоматический определяется как оценка по пункту № 3 BPI-SF от 2 до 4.
• Заархивированная опухолевая ткань, полученная до регистрации из метастатического опухолевого поражения или из первичного опухолевого поражения (фиксированный формалином залитый в парафин блок [FFPE] или неокрашенные срезы опухолевой ткани). Образец опухоли может быть взят из толстой биопсии, пункционной биопсии, эксцизионной биопсии или хирургического образца).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, измеренную в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
  • Общий билирубин в пределах установленной верхней границы нормы (ВГН) (у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин <1,5x установленной ВГН будет приемлемым)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) в пределах институционального верхнего предела нормы
  • Участники должны иметь клиренс креатинина, рассчитанный с использованием модифицированного уравнения Кокрофта-Голта ≥ 40 мл/мин: Расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) креатинин сыворотки (мг/дл) x 72
• Участники должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.
• Участники мужского пола и их партнеры, сексуально активные и способные к деторождению, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации в течение всего периода приема исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы НИМ, чтобы предотвратить беременность у партнера.
• Отсутствие признаков (в течение 5 лет) предшествующих злокачественных новообразований (за исключением успешно вылеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи).

Критерий исключения:

• Внешняя лучевая терапия в течение последних 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Предшествующий пероральный прием антиандрогенов (например, бикалутамид, нилутамид, энзалутамид, апалутамид, даролутамид) или ингибитор синтеза андрогенов (например, абиратерон, ортеронел) в течение последних 4 нед не допускается. Терапия ингибиторами 5-альфа-редуктазы также не допускается.
• Предварительное лечение химиотерапией для лечения метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы разрешено, если последняя доза химиотерапии была получена за ≥ 6 месяцев до включения в исследование. Кроме того, один предшествующий химиотерапевтический агент для mCRPC будет разрешен после минимального периода вымывания в течение 4 недель до зачисления.
• Пациенты, ранее получавшие лечение биполярной андрогенной терапией (например, тестостерон, БАТ).
• Боль из-за метастатического рака предстательной железы, требующего опиоидной терапии.
• Исключаются пациенты с интактной простатой И симптомами обструкции мочевыводящих путей (в том числе пациенты с мочевыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
• Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, не имеют права на участие в исследовании.
• Исключаются пациенты с анамнезом артериовенозной тромбоэмболии, произошедшей в течение последних 12 месяцев.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.
• Признаки заболевания в локализации или степени, которые, по мнению исследователя, подвергают пациента риску терапии тестостероном (например, метастазы в бедренную кость с подозрением на риск перелома, тяжелые и обширные метастазы в позвоночник с подозрением на компрессию спинного мозга, обширные метастазы в печень).
• Одновременное использование других противоопухолевых средств или методов лечения, за следующими исключениями:
• Продолжающееся лечение агонистами или антагонистами ЛГРГ, деносумабом или бисфосфонатом (например, золедроновая кислота) разрешено. Текущее лечение должно проводиться по стабильному графику; однако, если это требуется с медицинской точки зрения, допускается изменение дозы, соединения или того и другого.
• Любые методы лечения, включающие серьезную операцию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Симптоматическое узловое заболевание, то есть отек мошонки, полового члена или ног (CTCAE ≥ 3 степени).
• Пациенты исключаются, если у них есть активные, известные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (например, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, аутоиммунный гепатит, волчанка, целиакия). Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг/день эквивалентов преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах > 10 мг/день в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Разрешенные виды терапии включают местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день. Краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастный краситель) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, разрешена реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном).
• Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
• Другая первичная опухоль (кроме КРРПЖ), включая гематологические злокачественные новообразования, возникшие в течение последних 5 лет (за исключением немеланомного рака кожи, низкодифференцированного поверхностного рака мочевого пузыря или видов рака, которые можно вылечить только местным лечением).
• Имеет неизбежную или установленную компрессию спинного мозга на основании клинических данных и/или МРТ.

• Любое другое серьезное заболевание или состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, может сделать этот протокол необоснованно опасным, включая, но не ограничиваясь:

  • Любая неконтролируемая крупная инфекция.
  • Сердечная недостаточность NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) III или IV.
• Стойкая токсичность (CTCAE> степени 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 12 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких или любое психическое расстройство, при котором невозможно получить информированное согласие.