Analisi dei biomarcatori del cancro alla prostata resistente alla castrazione sottoposto a terapia con androgeni bipolari (PSMA-BAT)

Criterio di inclusione:

• Disposto e in grado di fornire il consenso informato firmato.
• Maschi di età pari o superiore a 18 anni.
• Prova istologica o citologica di adenocarcinoma della prostata.
• Malattia nota resistente alla castrazione, definita secondo i criteri PCWG3 come: livello sierico di testosterone castrato ≤ 50 ng/dL (≤ 1,7 nmol/L). I soggetti che hanno fallito la terapia ormonale iniziale, mediante orchiectomia o utilizzando un agonista del GnRH in combinazione con un anti-androgeno, devono prima progredire attraverso la sospensione dell'anti-androgeno prima di essere idonei. Il periodo di tempo minimo per documentare il fallimento della sospensione dell'anti-androgeno sarà di 4 settimane.
• Progressione della malattia: progressione del PSA sierico definita come 2 aumenti consecutivi del PSA rispetto a un precedente valore di riferimento entro 6 mesi, ciascuna misurazione a distanza di almeno 1 settimana, o lesioni ossee documentate dalla comparsa di ≥ 2 nuove lesioni mediante scintigrafia ossea o tessuto molle misurabile dimensionalmente lesione metastatica valutata mediante TC o RM.
• PSA assoluto ≥ 1,0 ng/mL allo screening.
• Deve avere PSA e/o progressione radiografica in ALMENO UNA nuova terapia mirata all'AR (abiraterone acetato, enzalutamide, apalutamide o darolutamide). Sarà consentito un precedente agente chemioterapico per mCRPC, ma non è necessario per l'inclusione.
• È consentito un precedente trattamento con abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, bicalutamide e/o ketoconazolo. Non c'è limite al numero massimo o ai tipi di precedenti terapie ormonali ricevute.
• Deve essere mantenuto su un analogo del GnRH o essere stato sottoposto a orchiectomia.
• Evidenza radiografica di malattia metastatica mediante TAC e/o scintigrafia ossea, eseguita nei 6 mesi precedenti
• Karnofsky Performance Status (KPS): ≥ 80% entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (ECOG < 2)
• mCRPC asintomatico o minimamente sintomatico secondo il Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF) eseguito durante lo screening: asintomatico è definito come punteggio BPI-SF item #3 da 0 a 1; minimamente sintomatico è definito come punteggio BPI-SF item #3 da 2 a 4.
• Tessuto tumorale archiviato ottenuto prima dell'arruolamento da una lesione tumorale metastatica o da una lesione tumorale primaria (blocco in paraffina fissata in formalina [FFPE] o sezioni di tessuto tumorale non colorate). Il campione di tumore può provenire da biopsia del nucleo, biopsia del punch, biopsia escissionale o campione chirurgico).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
  • Bilirubina totale entro il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (nei pazienti con sindrome di Gilbert, sarà accettabile una bilirubina totale <1,5 volte l'ULN istituzionale)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) entro il limite superiore istituzionale della norma
  • I partecipanti devono avere la clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata di ≥ 40 ml/min: clearance della creatinina stimata = (140 anni [anni]) x peso (kg) creatinina sierica (mg/dL) x 72
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 6 mesi.
• I partecipanti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di BAT, per prevenire gravidanza in un partner.
• Nessuna evidenza (entro 5 anni) di precedenti tumori maligni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle trattato con successo).

Criteri di esclusione:

• Radioterapia a fasci esterni nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Un precedente anti-androgeno orale (ad es. bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, darolutamide) o inibitore della sintesi degli androgeni (ad es. abiraterone, orteronel) nelle ultime 4 settimane non è consentito. Anche le terapie con inibitori della 5-alfa reduttasi non sono consentite.
• È consentito un precedente trattamento con chemioterapia per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni se l'ultima dose di chemioterapia era ≥ 6 mesi prima dell'arruolamento. Inoltre, sarà consentito un precedente agente chemioterapico per mCRPC dopo un periodo minimo di wash-out di 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con terapia androgenica bipolare (ad es. testosterone, BAT).
• Dolore dovuto a carcinoma prostatico metastatico che richiede terapia con oppioidi.
• Sono esclusi i pazienti con prostata intatta E sintomi di ostruzione urinaria (che include i pazienti con sintomi urinari da iperplasia prostatica benigna (BPH).
• I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante non sono eleggibili per lo studio.
• Sono esclusi i pazienti con precedente storia di evento tromboembolico arterovenoso verificatosi negli ultimi 12 mesi.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
• Evidenza di malattia in sedi o estensione che, a parere dello sperimentatore, metterebbe il paziente a rischio di terapia con testosterone (ad es. metastasi femorali con preoccupazione per il rischio di frattura, metastasi spinali gravi ed estese con preoccupazione per la compressione del midollo spinale, metastasi epatiche estese).
• Uso concomitante di altri agenti o trattamenti antitumorali, con le seguenti eccezioni:
• Trattamento in corso con agonisti o antagonisti dell'LHRH, denosumab o bisfosfonati (ad es. acido zoledronico) è consentito. Il trattamento in corso deve essere mantenuto a un programma stabile; tuttavia, se necessario dal punto di vista medico, è consentito modificare la dose, il composto o entrambi.
• Qualsiasi modalità di trattamento che comporti un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Malattia linfonodale sintomatica, ovvero edema scrotale, del pene o della gamba (CTCAE ≥ Grado 3).
• I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive note o metastasi leptomeningee.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (ad es. malattia infiammatoria intestinale, artrite reumatoide, epatite autoimmune, lupus, malattia celiaca). I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• I pazienti devono essere esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg/die di prednisone equivalenti sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Le terapie consentite includono corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. Un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
• Altro tumore primario (diverso da CRPC) inclusa la neoplasia ematologica presente negli ultimi 5 anni (eccetto cancro della pelle non melanoma, carcinoma della vescica superficiale di basso grado o tumori che possono essere curati con il solo trattamento locale).
• Ha una compressione del midollo spinale imminente o stabilita sulla base dei risultati clinici e/o della risonanza magnetica.

• Qualsiasi altra grave malattia o condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso, incluso, ma non limitato a:

  • Qualsiasi infezione grave incontrollata.
  • Insufficienza cardiaca NYHA (New York Heart Association) III o IV.
• Tossicità persistenti (CTCAE> Grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
• Scarso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (entro 12 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, malattia polmonare bilaterale interstiziale estesa o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.