Análisis de biomarcadores del cáncer de próstata resistente a la castración sometido a terapia bipolar con andrógenos (PSMA-BAT)

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado.
• Hombres mayores de 18 años.
• Prueba histológica o citológica de adenocarcinoma de próstata.
• Enfermedad resistente a la castración conocida, definida según los criterios PCWG3 como: nivel de testosterona sérica de castración ≤ 50 ng/dL (≤ 1,7 nmol/L). Los sujetos en los que fracasó la terapia hormonal inicial, ya sea por orquiectomía o mediante el uso de un agonista de GnRH en combinación con un antiandrógeno, primero deben pasar por la abstinencia del antiandrógeno antes de ser elegibles. El plazo mínimo para documentar el fracaso de la retirada de antiandrógenos será de 4 semanas.
• Progresión de la enfermedad: progresión del PSA sérico definida como 2 aumentos consecutivos en el PSA sobre un valor de referencia anterior dentro de los 6 meses, cada medición con al menos 1 semana de diferencia, o lesiones óseas documentadas por la aparición de ≥ 2 nuevas lesiones por gammagrafía ósea o tejido blando dimensionalmente medible lesión metastásica evaluada por TC o RM.
• PSA absoluto ≥ 1,0 ng/ml en la selección.
• Debe tener PSA y/o progresión radiográfica en AL MENOS UNA nueva terapia dirigida a AR (acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida o darolutamida). Se permitirá un agente de quimioterapia previo para mCRPC, pero no es obligatorio para su inclusión.
• Se permite el tratamiento previo con abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida, bicalutamida y/o ketoconazol. No hay límite en el número máximo o tipos de terapias hormonales anteriores recibidas.
• Debe mantenerse con un análogo de GnRH o haberse sometido a una orquiectomía.
• Evidencia radiográfica de enfermedad metastásica por tomografía computarizada y/o gammagrafía ósea, realizada dentro de los 6 meses anteriores
• Estado funcional de Karnofsky (KPS): ≥ 80 % en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (ECOG < 2)
• mCRPC asintomático o mínimamente sintomático de acuerdo con el Inventario Breve del Dolor - Forma Corta (BPI-SF) realizado durante la selección: asintomático se define como una puntuación del ítem n.° 3 del BPI-SF de 0 a 1; mínimamente sintomático se define como una puntuación de 2 a 4 en el ítem n.° 3 del BPI-SF.
• Tejido tumoral archivado obtenido antes de la inscripción a partir de una lesión tumoral metastásica o de una lesión tumoral primaria (bloque embebido en parafina fijado con formalina [FFPE] o secciones de tejido tumoral sin teñir). La muestra del tumor puede ser de una biopsia central, una biopsia con sacabocados, una biopsia por escisión o una muestra quirúrgica).

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Bilirrubina total dentro del límite superior institucional de la normalidad (LSN) (en pacientes con síndrome de Gilbert, será aceptable una bilirrubina total < 1,5 veces el LSN institucional)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) dentro del límite superior institucional de normalidad
  • Los participantes deben tener un aclaramiento de creatinina estimado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault modificada de ≥ 40 ml/min: aclaramiento de creatinina estimado = (140 años [años]) x peso (kg) creatinina sérica (mg/dl) x 72
• Los participantes deben tener una esperanza de vida ≥ 6 meses.
• Los participantes masculinos y sus parejas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso combinado de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos, durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de BAT, para prevenir embarazo en una pareja.
• No hay evidencia (dentro de los 5 años) de tumores malignos previos (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas tratado con éxito).

Criterio de exclusión:

• Radioterapia de haz externo en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Antiandrógeno oral previo (p. bicalutamida, nilutamida, enzalutamida, apalutamida, darolutamida) o un inhibidor de la síntesis de andrógenos (p. abiraterona, orteronel) en las últimas 4 semanas no está permitido. Las terapias con inhibidores de la 5-alfa reductasa tampoco están permitidas.
• Se permite el tratamiento previo con quimioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata hormonosensible metastásico si la última dosis de quimioterapia fue ≥ 6 meses antes de la inscripción. Además, se permitirá un agente de quimioterapia previo para mCRPC después de un período de lavado mínimo de 4 semanas antes de la inscripción.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con terapia androgénica bipolar (p. testosterona, BAT).
• Dolor debido a cáncer de próstata metastásico que requiere terapia con opioides.
• Se excluyen los pacientes con una próstata intacta Y síntomas obstructivos urinarios (lo que incluye pacientes con síntomas urinarios de hiperplasia prostática benigna (HPB).
• Los pacientes que reciben terapia anticoagulante no son elegibles para el estudio.
• Se excluyen los pacientes con antecedentes de un evento tromboembólico arteriovenoso ocurrido en los últimos 12 meses.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
• Evidencia de enfermedad en sitios o extensión que, en opinión del investigador, pondría al paciente en riesgo por la terapia con testosterona (p. metástasis femorales con preocupación por el riesgo de fractura, metástasis espinales graves y extensas con preocupación por la compresión de la médula espinal, metástasis hepáticas extensas).
• Uso concurrente de otros agentes o tratamientos contra el cáncer, con las siguientes excepciones:
• Tratamiento en curso con agonistas o antagonistas de la LHRH, denosumab o bisfosfonato (p. ácido zoledrónico) está permitido. El tratamiento en curso debe mantenerse en un horario estable; sin embargo, si es médicamente necesario, se permite un cambio de dosis, compuesto o ambos.
• Cualquier modalidad de tratamiento que implique una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad ganglionar sintomática, es decir, edema de escroto, pene o pierna (CTCAE ≥ Grado 3).
• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas conocidas o metástasis leptomeníngeas.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (p. enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, hepatitis autoinmune, lupus, enfermedad celíaca). Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg/día de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Las terapias permitidas incluyen corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. se permite una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
• Otro tumor primario (que no sea CRPC), incluida la malignidad hematológica presente en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga superficial de bajo grado o cánceres que pueden curarse solo con tratamiento local).
• Tiene compresión de la médula espinal inminente o establecida según los hallazgos clínicos y/o la resonancia magnética.

• Cualquier otra enfermedad grave o condición médica que, en opinión del investigador, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso, lo que incluye, entre otros:

  • Cualquier infección importante no controlada.
  • Insuficiencia cardíaca NYHA (New York Heart Association) III o IV.
• Toxicidades persistentes (CTCAE > Grado 2) causadas por una terapia previa contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
• Riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 12 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener un consentimiento informado.