Analiza biomarkerów opornego na kastrację raka prostaty poddawanego dwubiegunowej terapii androgenowej (PSMA-BAT)

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia świadomej, podpisanej zgody.
• Mężczyźni w wieku 18 lat i starsi.
• Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie gruczolakoraka prostaty.
• Znana choroba oporna na kastrację, zdefiniowana zgodnie z kryteriami PCWG3 jako: kastracyjny poziom testosteronu w surowicy ≤ 50 ng/dl (≤ 1,7 nmol/l). Osoby, u których początkowa terapia hormonalna zakończyła się niepowodzeniem, albo przez orchiektomię, albo przy użyciu agonisty GnRH w połączeniu z antyandrogenem, muszą najpierw przejść przez odstawienie antyandrogenu, zanim zostaną zakwalifikowane. Minimalne ramy czasowe do udokumentowania niepowodzenia odstawienia antyandrogenów wyniosą 4 tygodnie.
• Progresja choroby: progresja PSA w surowicy zdefiniowana jako 2 kolejne wzrosty PSA w stosunku do poprzedniej wartości referencyjnej w ciągu 6 miesięcy, każdy pomiar w odstępie co najmniej 1 tygodnia lub udokumentowane zmiany kostne poprzez pojawienie się ≥ 2 nowych zmian w scyntygrafii kości lub tkance miękkiej mierzalnej wymiarowo zmiana przerzutowa oceniana za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
• Bezwzględne PSA ≥ 1,0 ng/ml podczas badania przesiewowego.
• Musi mieć PSA i/lub progresję radiograficzną w CO NAJMNIEJ JEDNEJ nowej terapii ukierunkowanej na AR (octan abirateronu, enzalutamid, apalutamid lub darolutamid). Jeden wcześniejszy środek do chemioterapii dla mCRPC będzie dozwolony, ale nie jest wymagany do włączenia.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie abirateronem, enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem, bikalutamidem i/lub ketokonazolem. Nie ma ograniczeń co do maksymalnej liczby lub rodzajów otrzymanych wcześniej terapii hormonalnych.
• Musi być podtrzymywany na analogu GnRH lub przejść orchiektomię.
• Radiograficzne potwierdzenie choroby z przerzutami za pomocą tomografii komputerowej i/lub scyntygrafii kości wykonanej w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Status sprawności Karnofsky'ego (KPS): ≥ 80% w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (ECOG < 2)
• Bezobjawowy lub minimalnie objawowy mCRPC zgodnie z kwestionariuszem Short Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) przeprowadzonym podczas badania przesiewowego: bezobjawowy definiuje się jako BPI-SF punkt #3 z wynikiem od 0 do 1; minimalnie objawowe definiuje się jako punktację nr 3 BPI-SF wynoszącą od 2 do 4.
• Zarchiwizowana tkanka nowotworowa uzyskana przed włączeniem do badania ze zmiany nowotworowej z przerzutami lub z pierwotnej zmiany nowotworowej (blok utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie [FFPE] lub niebarwione skrawki tkanki nowotworowej). Próbka guza może pochodzić z biopsji gruboigłowej, biopsji punktowej, biopsji wycinającej lub próbki chirurgicznej).

• Uczestnicy muszą mieć mierzoną odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  • Stężenie bilirubiny całkowitej mieści się w zakresie górnej granicy normy (ULN) obowiązującej w danej placówce (u pacjentów z zespołem Gilberta dopuszczalna jest bilirubina całkowita < 1,5x ULN w placówce)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) w górnej granicy normy
  • Uczestnicy muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany za pomocą zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta ≥ 40 ml/min: Szacowany klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) kreatyniny w surowicy (mg/dl) x 72
• Uczestnicy muszą mieć oczekiwaną długość życia ≥ 6 miesięcy.
• Uczestnicy płci męskiej i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki BAT, aby zapobiec ciąża u partnera.
• Brak dowodów (w ciągu 5 lat) wcześniejszych nowotworów złośliwych (z wyjątkiem skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry).

Kryteria wyłączenia:

• Radioterapia wiązką zewnętrzną w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wcześniejsze doustne antyandrogeny (np. bikalutamid, nilutamid, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) lub inhibitor syntezy androgenów (np. abirateron, orteronel) w ciągu ostatnich 4 tygodni jest niedozwolone. Terapie inhibitorami 5-alfa reduktazy są również niedozwolone.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie chemioterapią w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli ostatnia dawka chemioterapii była ≥ 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Ponadto dozwolona będzie jedna wcześniejsza chemioterapia dla mCRPC po minimalnym okresie wymywania wynoszącym 4 tygodnie przed włączeniem.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni dwubiegunową terapią androgenową (np. testosteron, BAT).
• Ból spowodowany przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wymagający leczenia opioidami.
• Pacjenci z nienaruszoną prostatą ORAZ objawami niedrożności dróg moczowych są wykluczeni (co obejmuje pacjentów z objawami moczowymi związanymi z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH).
• Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe nie kwalifikują się do badania.
• Wykluczeni są pacjenci z wywiadem tętniczo-żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, która wystąpiła w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Dowody na chorobę w miejscach lub stopniu, które w opinii badacza naraziłyby pacjenta na ryzyko terapii testosteronem (np. przerzuty do kości udowej z obawą o ryzyko złamań, ciężkie i rozległe przerzuty do kręgosłupa z obawą o ucisk na rdzeń kręgowy, rozległe przerzuty do wątroby).
• Jednoczesne stosowanie innych środków lub terapii przeciwnowotworowych, z następującymi wyjątkami:
• Trwające leczenie agonistami lub antagonistami LHRH, denosumabem lub bisfosfonianami (np. kwas zoledronowy) jest dozwolone. Trwające leczenie powinno być prowadzone według stałego schematu; jednakże, jeśli jest to wymagane medycznie, dozwolona jest zmiana dawki, związku lub obu.
• Wszelkie metody leczenia obejmujące poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Objawowa choroba węzłów chłonnych, tj. obrzęk moszny, prącia lub kończyn dolnych (stopień 3. wg CTCAE).
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają aktywne, znane przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
• Należy wykluczyć pacjentów, u których występuje czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna (np. nieswoiste zapalenie jelit, reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń, celiakia). Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg/dobę prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg/dobę prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Dozwolone terapie obejmują miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Krótki kurs kortykosteroidów profilaktycznie (np. alergia na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana alergenem kontaktowym).
• Historia alergii do badania składników leku.
• Inny pierwotny nowotwór (inny niż CRPC), w tym nowotwór hematologiczny występujący w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego o niskim stopniu złośliwości lub nowotworów, które można wyleczyć wyłącznie miejscowym leczeniem).
• Ma zbliżający się lub ustalony ucisk rdzenia kręgowego na podstawie wyników badań klinicznych i/lub MRI.

• Każda inna poważna choroba lub schorzenie, które w opinii badacza uczyniłyby ten protokół nieuzasadnionym niebezpiecznym, w tym między innymi:

  • Każda niekontrolowana poważna infekcja.
  • Niewydolność serca NYHA (New York Heart Association) III lub IV.
• Utrzymująca się toksyczność (CTCAE > stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
• Niskie ryzyko medyczne spowodowane poważnym, niekontrolowanym zaburzeniem medycznym, niezłośliwą chorobą ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcją. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 12 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.