Analýza biomarkerů kastračně rezistentní rakoviny prostaty podstupující bipolární androgenní terapii (PSMA-BAT)

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas.
• Muži ve věku 18 let a více.
• Histologický nebo cytologický průkaz adenokarcinomu prostaty.
• Známé kastračně rezistentní onemocnění, definované podle kritérií PCWG3 jako: kastrovat hladinu testosteronu v séru ≤ 50 ng/dl (≤ 1,7 nmol/l). Subjekty, u kterých selhala počáteční hormonální terapie, buď pomocí orchiektomie nebo použitím agonisty GnRH v kombinaci s antiandrogenem, musí nejprve projít vysazením antiandrogenu, než budou způsobilé. Minimální časový rámec pro zdokumentování selhání vysazení antiandrogenů budou 4 týdny.
• Progrese onemocnění: progrese PSA v séru definovaná jako 2 po sobě jdoucí zvýšení PSA oproti předchozí referenční hodnotě během 6 měsíců, každé měření s odstupem alespoň 1 týdne, nebo zdokumentované kostní léze objevením se ≥ 2 nových lézí kostní scintigrafií nebo rozměrově měřitelné měkké tkáně metastatická léze hodnocená pomocí CT nebo MRI.
• Absolutní PSA ≥ 1,0 ng/ml při screeningu.
• Musí mít PSA a/nebo radiografickou progresi při NEJEDNOM novém AR cíleném léčení (abirateron acetát, enzalutamid, apalutamid nebo darolutamid). Jedna předchozí chemoterapeutická látka pro mCRPC bude povolena, ale není vyžadována pro zařazení.
• Předchozí léčba abirateronem, enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem, bicalutamidem a/nebo ketokonazolem je povolena. Neexistuje žádný limit na maximální počet nebo typy dříve přijatých hormonálních terapií.
• Musí být udržován na analogu GnRH nebo musí podstoupit orchiektomii.
• Radiografický průkaz metastatického onemocnění pomocí CT skenu a/nebo kostního skenu, provedeného během předchozích 6 měsíců
• Karnofského výkonnostní stav (KPS): ≥ 80 % během 14 dnů před zahájením studijní léčby (ECOG < 2)
• Asymptomatické nebo minimálně symptomatické mCRPC podle Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF) provedené během screeningu: asymptomatické je definováno jako BPI-SF položka č. 3 skóre 0 až 1; minimálně symptomatická je definována jako BPI-SF položka č. 3 skóre 2 až 4.
• Archivovaná nádorová tkáň získaná před zařazením z metastatické nádorové léze nebo z primární nádorové léze (blok ve formalínu fixovaný v parafínu [FFPE] nebo nebarvené řezy nádorové tkáně). Vzorek nádoru může být z biopsie jádra, biopsie děrování, excizní biopsie nebo chirurgického vzorku).

• Účastníci musí mít měřenou adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
  • Celkový bilirubin v rámci ústavní horní hranice normálu (ULN) (U pacientů s Gilbertovým syndromem bude akceptovatelný celkový bilirubin < 1,5x ústavní ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) v rámci ústavní horní hranice normálu
  • Účastníci musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí modifikované Cockcroft-Gaultovy rovnice ≥ 40 ml/min: Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [roků]) x hmotnost (kg) sérový kreatinin (mg/dl) x 72
• Účastníci musí mít předpokládanou délku života ≥ 6 měsíců.
• Mužští účastníci a jejich partnerky, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci po celou dobu užívání studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce BAT, aby se zabránilo těhotenství u partnera.
• Žádné známky (během 5 let) dřívějších malignit (kromě úspěšně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže).

Kritéria vyloučení:

• Zevní radioterapie během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Předchozí perorální antiandrogen (např. bicalutamid, nilutamid, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) nebo inhibitor syntézy androgenů (např. abirateron, orteronel) během posledních 4 týdnů není povoleno. Rovněž nejsou povoleny terapie inhibitory 5-alfa reduktázy.
• Předchozí léčba chemoterapií pro léčbu metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty je povolena, pokud poslední dávka chemoterapie byla ≥ 6 měsíců před zařazením do studie. Kromě toho bude povoleno jedno předchozí chemoterapeutické činidlo pro mCRPC po minimálním vymývacím období 4 týdny před zařazením.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni bipolární androgenní terapií (např. testosteron, BAT).
• Bolest způsobená metastatickým karcinomem prostaty vyžadující léčbu opioidy.
• Pacienti s intaktní prostatou A obstrukčními příznaky moči jsou vyloučeni (včetně pacientů s močovými příznaky benigní hyperplazie prostaty (BPH).
• Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, nejsou způsobilí pro studii.
• Pacienti s předchozí anamnézou arteriovenózní tromboembolické příhody, ke které došlo během posledních 12 měsíců, jsou vyloučeni.
• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
• Důkazy o onemocnění v místech nebo rozsahu, které by podle názoru zkoušejícího vystavily pacienta riziku terapie testosteronem (např. stehenní metastázy s obavami z rizika zlomenin, těžké a rozsáhlé metastázy v páteři s obavami z komprese míchy, rozsáhlé jaterní metastázy).
• Současné užívání jiných protirakovinných látek nebo léčebných postupů, s následujícími výjimkami:
• Pokračující léčba agonisty nebo antagonisty LHRH, denosumabem nebo bisfosfonátem (např. kyselina zoledronová) je povolena. Pokračující léčba by měla být udržována ve stabilním rozvrhu; je-li to však z lékařského hlediska nutné, je povolena změna dávky, sloučeniny nebo obojího.
• Jakékoli léčebné modality zahrnující velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Symptomatické onemocnění uzlin, tj. otok šourku, penisu nebo nohou (CTCAE ≥ 3. stupeň).
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní, známé mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev, revmatoidní artritida, autoimunitní hepatitida, lupus, celiakie). Subjekty se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Povolené terapie zahrnují topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátký kurz kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
• Historie alergie na složky studovaného léku.
• Jiný primární nádor (jiný než CRPC) včetně hematologické malignity přítomný během posledních 5 let (kromě nemelanomové rakoviny kůže, povrchové rakoviny močového měchýře nízkého stupně nebo rakoviny, které lze vyléčit samotnou lokální léčbou).
• Má hrozící nebo prokázanou kompresi míchy na základě klinických nálezů a/nebo MRI.

• Jakékoli jiné závažné onemocnění nebo zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího učinil tento protokol nepřiměřeně nebezpečným, včetně, ale nejen:

  • Jakákoli nekontrolovaná závažná infekce.
  • Srdeční selhání NYHA (New York Heart Association) III nebo IV.
• Přetrvávající toxicity (CTCAE > stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
• Špatné zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (během 12 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění, rozsáhlé intersticiální bilaterální plicní onemocnění nebo jakoukoli psychiatrickou poruchu, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.