Algorithme de diagnostic intégré pour les syndromes aortiques aigus (PROFUNDUS)

Contexte et justification. Les syndromes aortiques aigus (SAA) sont des urgences cardiovasculaires mortelles et difficiles à diagnostiquer. Les SAA comprennent la dissection aortique aiguë, l'hématome aortique intramural, l'ulcère aortique pénétrant et la rupture aortique spontanée. Un diagnostic concluant de SAA nécessite un examen d'imagerie avancé, tel qu'une angiographie par tomodensitométrie (CTA), une échocardiographie transoesophagienne (TEE) ou une imagerie par résonance magnétique. Ces examens sont longs, coûteux et nécessitent fréquemment le transfert des patients vers des centres cliniques spécialisés. Le CTA, l'examen d'imagerie avancée le plus fréquemment utilisé pour les suspicions de SAA au service des urgences (ED), expose les patients à des rayonnements ionisants importants et à un produit de contraste, comportant des risques inhérents d'anaphylaxie et de néphropathie de contraste. La sélection des patients nécessitant un examen avancé d'imagerie aortique est donc préoccupante. Il existe un besoin pour une prise en charge diagnostique standardisée du bilan AAS, et en particulier pour un algorithme de diagnostic validé incorporant des règles de décision fondées sur des preuves permettant :

1. identification rapide des patients nécessitant une CTA urgente ;
2. exclure en toute sécurité les patients ne nécessitant pas de CTA. Sur la base des lignes directrices disponibles et d'autres preuves, les règles de décision standardisées pour l'inclusion et l'exclusion des AAS peuvent être efficacement basées sur l'intégration de : (1) l'évaluation de probabilité pré-test standardisée, (2) l'imagerie au chevet du patient de l'aorte avec une échographie cardiaque focalisée (FoCUS) et (3) test de biomarqueurs (dosage des D-dimères).

Le but de l'étude. Le but de la présente étude est d'évaluer la performance des algorithmes de diagnostic intégrés pour le bilan diagnostique standardisé (règle d'entrée/sortie) des AAS. Le critère de jugement principal sera la survenue de SAA chez les patients présentant une faible probabilité de pré-test clinique présentant un résultat négatif au test D-dimères.

Paramètre. L'étude sera réalisée dans plusieurs urgences internationales. Les urgences participantes satisferont aux critères suivants pendant 24 heures / 7 jours, dans leur pratique clinique de routine : (1) utilisation expérimentée du FoCUS au chevet du patient, (2) accès local au dosage urgent des D-dimères (DD), (3) accès local à incitation à l'action urgente. Les centres hub et spoke seront autorisés à participer à l'étude, si le recensement local est> 30.000 visites/an.

Étudier le design. Il s'agira d'une étude observationnelle, prospective, multicentrique, internationale, à but non lucratif, axée sur les chercheurs, sur les résultats et la précision du diagnostic. Le protocole de l'étude n'implique aucune modification de l'approche diagnostique et thérapeutique de routine des patients suspects de SAA. La seule différence par rapport aux soins standards sera :

1. enregistrement de données démographiques et cliniques sélectionnées des patients de l'étude, obtenues lors de la visite d'index à l'urgence ;
2. suivi (par téléphone ou visite clinique) des patients après 1 mois à compter de la visite index au SU, pour la collecte de données cliniques sélectionnées.

Population étudiée. L'étude sera réalisée sur des patients adultes ambulatoires évalués aux urgences pour des symptômes compatibles avec le SAA (douleurs thoraciques/abdominales/dorsales, syncope, déficit neurologique, ischémie des membres), chez lesquels les SAA sont pris en compte dans le diagnostic différentiel par le(s) médecin(s) traitant(s). L'admissibilité sera définie pendant ou après l'évaluation médicale à l'urgence et toujours avant l'établissement d'un diagnostic final. Dans chaque centre, le recrutement des patients commencera après avoir obtenu l'approbation du comité d'éthique local.

Méthodes et organisation des études. Les patients seront évalués au service des urgences par un médecin agréé pratiquant la médecine d'urgence et seront pris en charge conformément aux directives internationales. La norme de soins recommandée pour le diagnostic et le traitement des patients suspects de SAA sera celle indiquée par les directives de la Société européenne de cardiologie 2014 (voir la section sur le protocole de prise en charge du diagnostic). Cependant, les médecins traitants seront autorisés à déroger aux indications des lignes directrices en fonction du scénario clinique, quelle que soit la participation du patient à la présente étude. Après évaluation médicale, une suspicion clinique de SAA incitera à une éventuelle inscription à l'étude. Le médecin traitant ou un investigateur ou collaborateur de l'étude autorisé obtiendra alors le consentement du patient (ou du plus proche parent, si cela est jugé nécessaire) pour participer à l'étude et remplira un formulaire clinique standardisé enregistrant les données cliniques pertinentes.

Évaluation de probabilité avant le test. Au cours de la visite d'indexation, les médecins recueilleront des données cliniques pertinentes et évalueront la présence/l'absence de variables cliniques pré-spécifiées. La probabilité pré-test d'AAS sera évaluée à l'aide du score de risque de dissection de détection aortique (ADD). L'ADDs, recommandé par l'AHA 2010 et les guidelines ESC 2014, est basé sur 12 variables organisées en 3 catégories. Les patients sont classés à faible probabilité si le TDA est ≤ 1 (c'est-à-dire satisfaisant aux critères dans la catégorie de risque 0 ou 1), ou avec une probabilité élevée si le TDA est ≥ 2 (c'est-à-dire répondant aux critères 2 ou 3 catégories de risque). Lors de l'analyse des données, la probabilité pré-test d'AAS sera également évaluée avec le score AORTA (AORTA). L'AORTAs, développé et validé par les coordinateurs de l'étude, est un score simplifié basé sur seulement 6 variables ADDs. Les patients sont classés à faible probabilité si AORTA est ≤1, ou à forte probabilité si AORTA est ≥2. La classification basée sur les AORTA sera utilisée dans l'analyse des données, et non pour la décision clinique.

D-dimères. Les niveaux de D-dimères seront analysés au laboratoire de l'hôpital sur des échantillons veineux avec un test automatisé. Les tests de diagnostic seront spécifiques au site. Dans les centres d'étude, les résultats du test des D-dimères seront interprétés par les cliniciens en utilisant un seuil fixe de 500 ng/mL (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU). L'analyse des données évaluera également la performance d'un seuil ajusté en fonction de l'âge, calculé pour chaque patient comme suit : âge (années) x 10, avec un minimum de 500 ng/mL.

Échographie cardiaque focalisée. Le médecin traitant, un cardiologue ou un enquêteur de recherche autorisé expert en échographie d'urgence au chevet du patient effectuera un focus sur les patients de l'étude lors de l'évaluation au service des urgences, avant des tests d'imagerie aortique avancés ou une intervention chirurgicale. L'évaluation du cœur et de l'aorte sera réalisée avec le patient en décubitus dorsal ou latéral gauche, en utilisant les vues suivantes : (1) vue parasternale gauche (axe long) et (2) vue en échancrure suprasternale. Des vues supplémentaires, y compris apicales, sous-costales, parasternales droites, abdominales et du cou pour les artères carotides, seront décidées par le médecin traitant.

Seront considérés comme des signes échographiques directs de SAA :

1. présence d'un lambeau intimal séparant deux lumières aortiques ;
2. présence d'un épaississement aortique intramural (épaississement circulaire ou en croissant de la paroi aortique > 5 mm) ;
3. présence d'un épanchement en forme de cratère avec des bords dentelés dans la paroi aortique.

Les signes suivants seront également recherchés, en tant que signes échographiques indirects potentiels des SAA :

1. dilatation de l'aorte thoracique (diamètre ≥4 cm);
2. épanchement péricardique ou tamponnade
3. régurgitation valvulaire aortique au Doppler couleur (au moins modérée), basée sur une évaluation subjective.

Stratégies de diagnostic intégré. Dans les centres d'étude, le SAA sera considéré comme exclu sans imagerie avancée par un taux de D-dimères <500 ng/mL, chez les patients ayant une faible probabilité clinique pré-test évaluée avec les ADD. L'étude évaluera et comparera également des stratégies de diagnostic alternatives intégrant l'évaluation de probabilité pré-test, le FoCUS et les D-dimères (DD). L'analyse des données évaluera toutes les intégrations possibles de ces outils. Sur la base des preuves disponibles, les principales stratégies d'exclusion seront les suivantes : ADD/DD 500 ng/mL, ADD/DD ajustés selon l'âge, AORTAs/DD 500 ng/mL, AORTAs/DD ajustés selon l'âge. Les résultats de FoCUS seront combinés de manière variable pour optimiser les performances de diagnostic.

Imagerie aortique avancée. L'examen d'imagerie aortique avancée utilisé pour confirmer ou infirmer un diagnostic de SAA sera un CTA, un TEE ou une angiographie par résonance magnétique, réalisés par des médecins non impliqués dans la présente étude, selon les procédures locales. Le recrutement des patients dans l'étude ne modifiera pas la prise en charge standard des patients et n'affectera pas la décision médicale d'effectuer une imagerie aortique. Les instruments utilisés pour l'imagerie seront spécifiques au site. Ces examens seront réalisés et interprétés par des radiologues, cardiologues ou chirurgiens spécialisés non impliqués dans la présente étude.

Protocole de gestion diagnostique. Dans les centres participants, les soins aux patients seront gérés selon l'algorithme de la Société européenne de cardiologie (ESC 2014). Les patients cliniquement stables avec une faible probabilité de pré-test clinique (définie par un score ADD ≤ 1) et un taux de D-dimères < 500 ng/mL FEU, seront considérés comme éligibles pour l'exclusion du diagnostic (c'est-à-dire exclusion de l'AAS sans effectuer d'imagerie aortique avancée). Tous les autres patients, y compris les patients présentant une probabilité clinique pré-test élevée (définie par un score ADD ≥ 1) et les patients présentant une faible probabilité clinique pré-test avec des D-dimères ≥ 500 ng/mL FEU, seront soumis à une imagerie aortique avancée. Ce protocole sera considéré comme la norme de soins dans les centres participants. Cependant, les médecins traitants seront autorisés à déroger aux indications du protocole en fonction du scénario clinique, et indépendamment de la participation du patient à la présente étude.

Données de suivi. Les SAA sont des entités pathologiques difficiles à diagnostiquer. Compte tenu de la gravité des SAA chez les patients non traités, les enquêteurs supposent que les personnes atteintes d'un SAA non diagnostiqué connaîtraient des événements cliniques majeurs conduisant à un diagnostic concluant dans les 30 jours suivant la visite à l'urgence. Par conséquent, tous les patients de l'étude entreront dans un suivi clinique de 30 jours pour permettre une évaluation précise des cas.

Diagnostic définitif. Le diagnostic final sera établi dans chaque centre de manière dichotomique (présence ou absence d'un SAA) par deux investigateurs seniors, qui passeront en revue toutes les données cliniques disponibles (y compris les études d'imagerie aortique, les dossiers médicaux, chirurgicaux, d'autopsie le cas échéant). Les examinateurs ne seront pas informés de l'évaluation de la probabilité avant le test, des résultats de FoCUS et des niveaux de D-dimères. Les examinateurs jugeront de la présence ou de l'absence d'un SAA et définiront le type de SAA (dissection aortique aiguë, hématome intramural aortique, ulcère aortique pénétrant ou rupture aortique spontanée) et la classification de Stanford. Chez les patients sans SAA, un diagnostic alternatif prévalent sera défini.

Analyse et méthodes statistiques. Les données dichotomiques seront exprimées sous forme de proportions avec leur intervalle de confiance à 95 % (IC à 95 %) et les données continues sous forme de moyenne et d'écart-type (ET). Le test du chi carré sera utilisé pour la comparaison des données dichotomiques, et le test t de Student non apparié sera utilisé pour comparer les données distribuées normalement. La performance diagnostique des tests diagnostiques et des stratégies sera évaluée en calculant la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives négatives/positives et les rapports de vraisemblance négatifs/positifs. Le taux d'échec (ou proportion de faux négatifs) sera calculé comme le nombre de patients avec un diagnostic final de SAA divisé par le nombre de patients satisfaisant aux critères d'exclusion. L'efficacité de l'exclusion sera calculée comme le nombre de patients satisfaisant aux critères d'exclusion divisé par le nombre de tous les patients inclus. L'efficacité de la règle d'entrée sera calculée comme le nombre de patients satisfaisant aux critères de règle d'entrée (c'est-à-dire procédant à une imagerie aortique avancée) divisé par le nombre de tous les patients inclus. Les valeurs P seront bilatérales et une valeur P inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative. L'analyse sera effectuée avec le progiciel statistique SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) (version 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Taille de l'échantillon. L'étude sera dimensionnée pour tester l'hypothèse nulle selon laquelle le taux d'échec de la stratégie de diagnostic d'exclusion intégrée (faible probabilité/DD-) dépasse 2 %. Les enquêteurs supposent, sur la base des données de la littérature, que le taux d'échec ponctuel est de 0,5 %. Avec une erreur de type I (alpha) de 0,05 et une erreur de type II (bêta) de 0,2, environ 496 patients à faible probabilité avec un DD négatif devront être recrutés pour rejeter l'hypothèse nulle. En supposant que ces patients représentent 30 % des sujets inclus, environ 1 653 patients devraient être analysés. En supposant un taux de 10 % de patients perdus lors du suivi, au moins 1 837 patients devraient être inclus.