Интегрированный диагностический алгоритм для острых аортальных синдромов (PROFUNDUS)

Предыстория и обоснование. Острые аортальные синдромы (ОАС) являются смертельными и трудно диагностируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. К ААС относятся острое расслоение аорты, интрамуральная гематома аорты, пенетрирующая язва аорты и спонтанный разрыв аорты. Для окончательного диагноза ААС требуется расширенное визуализирующее обследование, такое как компьютерная томографическая ангиография (КТА), чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭ) или магнитно-резонансная томография. Эти обследования отнимают много времени, являются дорогостоящими и часто требуют перевода пациентов в специализированные клинические центры. КТА, наиболее часто используемое расширенное визуализирующее исследование при подозрении на ААС в отделении неотложной помощи (НЕП), подвергает пациентов значительному ионизирующему излучению и контрастному веществу, что несет в себе неотъемлемый риск анафилаксии и контрастной нефропатии. Поэтому выбор пациентов, требующих расширенного обследования аорты, вызывает беспокойство. Существует потребность в стандартизированном диагностическом управлении проработкой ААС и, в частности, в утвержденном диагностическом алгоритме, включающем основанные на фактических данных правила принятия решений, позволяющие:

1. быстрое выявление пациентов, требующих срочной КТА;
2. безопасное исключение пациентов, которым не требуется КТА. Основываясь на имеющихся руководствах и дополнительных доказательствах, стандартизированные правила принятия решений для подтверждения и исключения ААС могут эффективно основываться на интеграции: (1) стандартизированной предтестовой оценки вероятности, (2) визуализации аорты у постели больного с фокусным ультразвуковым исследованием сердца. (FoCUS) и (3) тестирование биомаркеров (анализ D-димера).

Цель исследования. Целью настоящего исследования является оценка эффективности интегрированных диагностических алгоритмов для стандартизированной диагностической работы (выявление/исключение) ААС. Первичным исходом будет возникновение ААС у пациентов с низкой клинической дотестовой вероятностью с отрицательным результатом теста на D-димер.

Параметр. Исследование будет проводиться в нескольких международных ED. Участвующие врачи неотложной помощи будут соответствовать следующим критериям в течение 24 часов / 7 дней в своей обычной клинической практике: (1) опыт использования прикроватного FoCUS, (2) локальный доступ к срочному анализу D-димера (DD), (3) локальный доступ к срочная СТА. И узловые, и лучевые центры будут допущены к участию в исследовании, если местная перепись >30 000 человек. посещений/лет.

Дизайн исследования. Это будет обсервационное, проспективное, многоцентровое, международное, некоммерческое, ориентированное на исследователей исследование результатов и диагностической точности. Протокол исследования не предполагает каких-либо изменений в рутинном диагностическом и терапевтическом подходе к пациентам с подозрением на ААС. Единственным отличием от стандартного ухода будет:

1. регистрация выбранных демографических и клинических данных об исследуемых пациентах, полученных во время индексного посещения отделения неотложной помощи;
2. последующее наблюдение (по телефону или при посещении врача) пациентов через 1 месяц после индексного посещения отделения неотложной помощи для сбора выбранных клинических данных.

Изучение населения. Исследование будет проводиться на взрослых амбулаторных пациентах, обследованных в отделении неотложной помощи на наличие симптомов, совместимых с ААС (боль в груди/животе/спине, обмороки, неврологический дефицит, ишемия конечностей), у которых лечащий врач (врачи) рассматривает ААС в дифференциальной диагностике. Право на участие будет определяться во время или после медицинского осмотра в отделении неотложной помощи и всегда до установления окончательного диагноза. В каждом центре набор пациентов начнется после получения одобрения местного комитета по этике.

Методы и организация обучения. Пациенты будут оцениваться в отделении неотложной помощи уполномоченным врачом, практикующим неотложную медицину, и их лечение будет осуществляться в соответствии с международными рекомендациями. Рекомендуемый стандарт помощи при диагностике и лечении пациентов с подозрением на ААС будет соответствовать рекомендациям Европейского общества кардиологов от 2014 г. (см. раздел «Протокол ведения диагностики»). Тем не менее, лечащим врачам будет разрешено отступать от рекомендаций, основанных на клиническом сценарии, независимо от участия пациента в настоящем исследовании. После медицинского осмотра клиническое подозрение на ААС будет способствовать возможному включению в исследование. Затем лечащий врач или уполномоченный исследователь или соавтор исследования получает согласие пациента (или его ближайших родственников, если это необходимо) на участие в исследовании и заполняет стандартную клиническую форму, регистрируя соответствующие клинические данные.

Предтестовая оценка вероятности. Во время индексного визита врачи будут собирать соответствующие клинические данные и оценивать наличие/отсутствие заранее определенных клинических переменных. Дотестовая вероятность ААС будет оцениваться с использованием шкалы риска расслоения аорты (ADD). ADD, рекомендованные AHA 2010 и ESC 2014, основаны на 12 переменных, разделенных на 3 категории. Пациенты классифицируются с низкой вероятностью, если ADD ≤1 (т.е. удовлетворяющих критериям в категории риска 0 или 1), или с высокой вероятностью, если СДВ ≥2 (т.е. удовлетворяющие критериям 2 или 3 категории риска). Во время анализа данных претестовая вероятность ААС также будет оцениваться с помощью шкалы AORTA (AORTAs). Шкала AORTA, разработанная и утвержденная координаторами исследования, представляет собой упрощенную шкалу, основанную только на 6 переменных ADD. Пациенты классифицируются как пациенты с низкой вероятностью, если AORTA ≤1, или с высокой вероятностью, если AORTA ≥2. Классификация на основе аорты будет использоваться при анализе данных, а не для принятия клинического решения.

D-димер. Уровни D-димера будут проанализированы в лаборатории больницы на образцах вен с помощью автоматизированного теста. Диагностические тесты будут проводиться в зависимости от места. В исследовательских центрах врачи интерпретируют результаты теста на D-димер с использованием фиксированного порогового значения 500 нг/мл (эквивалентная единица фибриногена, FEU). Анализ данных также позволит оценить эффективность порогового значения с поправкой на возраст, рассчитанного для каждого пациента как: возраст (лет) x 10, минимум 500 нг/мл.

Фокусированное УЗИ сердца. Лечащий врач, кардиолог или уполномоченный исследователь-исследователь, эксперт в области неотложной ультрасонографии у постели больного, проведет FoCUS у исследуемых пациентов во время оценки неотложной помощи, перед расширенными тестами визуализации аорты или хирургическим вмешательством. Оценка состояния сердца и аорты будет выполняться в положении пациента лежа на спине или на левом боку с использованием следующих проекций: (1) левая парастернальная (длинная ось) и (2) надгрудинная проекция. Дополнительные проекции, включая апикальный, подреберный, правый парастернальный, брюшной и шейный для сонных артерий, определяются лечащим врачом.

Прямыми сонографическими признаками ААС будут считаться следующие:

1. наличие интимального лоскута, разделяющего два просвета аорты;
2. наличие интрамурального утолщения аорты (круглое или серповидное утолщение стенки аорты >5 мм);
3. наличие кратерообразного выпячивания с неровными краями в стенке аорты.

Следующие признаки также будут исследованы как потенциальные косвенные сонографические признаки ААС:

1. дилатация грудной аорты (диаметр ≥4 см);
2. перикардиальный выпот или тампонада
3. регургитация аортального клапана при цветном допплеровском картировании (по крайней мере, средней степени тяжести), на основании субъективной оценки.

Интегрированные диагностические стратегии. В исследовательских центрах ААС будет считаться исключенным без расширенной визуализации при уровне D-димера <500 нг/мл у пациентов с низкой клинической предтестовой вероятностью, оцененной с помощью ADD. В исследовании также будут оцениваться и сравниваться альтернативные диагностические стратегии, включающие предтестовую оценку вероятности, FoCUS и D-димер (DD). Анализ данных позволит оценить все возможные интеграции этих инструментов. На основании имеющихся данных ключевыми стратегиями исключения будут: ADD/DD 500 нг/мл, ADD/DD с поправкой на возраст, AORTA/DD 500 нг/мл, AORTA/DD с поправкой на возраст. Результаты FoCUS будут по-разному комбинироваться для оптимизации диагностических характеристик.

Усовершенствованная визуализация аорты. Усовершенствованное исследование визуализации аорты, используемое для подтверждения или опровержения диагноза ААС, будет состоять из КТА, ЧПЭхоКГ или магнитно-резонансной ангиографии, выполняемых врачами, не участвовавшими в настоящем исследовании, в соответствии с местными процедурами. Включение пациента в исследование не изменит стандартное ведение пациентов и не повлияет на медицинское решение о проведении визуализации аорты. Инструменты, используемые для визуализации, будут специфичными для сайта. Эти исследования будут выполняться и интерпретироваться специалистами-радиологами, кардиологами или хирургами, не участвующими в настоящем исследовании.

Протокол управления диагностикой. В участвующих центрах уход за пациентами будет осуществляться в соответствии с алгоритмом Европейского общества кардиологов (ESC 2014). Клинически стабильные пациенты с низкой клинической предтестовой вероятностью (определяемой по показателю ADD ≤1) и уровнем D-димера <500 нг/мл FEU будут считаться подходящими для диагностического исключения (т. исключение ААС без проведения расширенной визуализации аорты). Все остальные пациенты, в том числе пациенты с высокой клинической предтестовой вероятностью (определяемой по показателю ADD ≥1) и пациенты с низкой клинической предтестовой вероятностью с D-димером ≥500 нг/мл FEU, будут подвергнуты расширенной визуализации аорты. Этот протокол будет рассматриваться как стандарт медицинской помощи в участвующих центрах. Однако лечащим врачам будет разрешено отступать от показаний протокола на основании клинического сценария и независимо от участия пациента в настоящем исследовании.

Последующие данные. ААС трудно диагностировать. Учитывая тяжесть ААС у нелеченых пациентов, исследователи предполагают, что у лиц с невыявленным ААС в течение 30 дней после посещения отделения неотложной помощи могут возникнуть серьезные клинические явления, ведущие к окончательному диагнозу. Таким образом, все пациенты исследования будут проходить 30-дневное клиническое наблюдение, чтобы можно было точно вынести решение по делу.

Окончательный диагноз. Окончательный диагноз будет установлен в каждом центре дихотомически (наличие или отсутствие ААС) двумя старшими исследователями, которые рассмотрят все имеющиеся клинические данные (включая визуализирующие исследования аорты, медицинские, хирургические записи и записи о вскрытии, если применимо). Рецензенты не будут знать предварительную оценку вероятности, результаты FoCUS и уровни D-димера. Эксперты оценивают наличие или отсутствие ААС и определяют тип ААС (острое расслоение аорты, внутристеночная гематома аорты, пенетрирующая язва аорты или спонтанный разрыв аорты) и Стэнфордскую классификацию. У пациентов без ААС будет установлен преобладающий альтернативный диагноз.

Анализ и статистические методы. Дихотомические данные будут выражены в виде долей с их 95% доверительным интервалом (95% ДИ), а непрерывные данные — в виде среднего значения и стандартного отклонения (SD). Критерий хи-квадрат будет использоваться для сравнения дихотомических данных, а непарный критерий Стьюдента будет использоваться для сравнения данных с нормальным распределением. Диагностическая эффективность диагностических тестов и стратегий будет оцениваться путем вычисления чувствительности, специфичности, отрицательных/положительных прогностических значений и отрицательных/положительных отношений правдоподобия. Частота неудач (или доля ложноотрицательных результатов) будет рассчитываться как количество пациентов с окончательным диагнозом ААС, деленное на количество пациентов, удовлетворяющих критериям исключения. Эффективность исключения рассчитывается как количество пациентов, удовлетворяющих критериям исключения, деленное на количество всех включенных пациентов. Эффективность правила будет рассчитываться как количество пациентов, удовлетворяющих критериям правила (т. переходя к расширенной визуализации аорты) разделить на количество всех включенных пациентов. P-значения будут двусторонними, а P-значение ниже 0,05 будет считаться статистически значимым. Анализ будет выполняться с помощью статистического пакета Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (версия 17.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс).

Размер образца. Исследование будет рассчитано на проверку нулевой гипотезы о том, что частота неудач интегрированной диагностической стратегии исключения (низкая вероятность/DD-) превышает 2%. Исследователи предполагают, основываясь на литературных данных, что частота пунктуальных отказов составляет 0,5%. При ошибке типа I (альфа) 0,05 и ошибке типа II (бета) 0,2 необходимо будет зарегистрировать приблизительно 496 пациентов с низкой вероятностью и отрицательным DD, чтобы отвергнуть нулевую гипотезу. Если предположить, что такие пациенты составляют 30% включенных в исследование субъектов, следует проанализировать примерно 1653 пациента. Предполагая 10%-ную долю пациентов, потерянных при последующем наблюдении, должно быть включено не менее 1837 пациентов.