Integrierter diagnostischer Algorithmus für akute Aortensyndrome (PROFUNDUS)

Hintergrund und Begründung. Akute Aortensyndrome (AASs) sind tödliche und schwer zu diagnostizierende kardiovaskuläre Notfälle. Zu den AAS gehören die akute Aortendissektion, das intramurale Aortenhämatom, das penetrierende Aortengeschwür und die spontane Aortenruptur. Eine schlüssige Diagnose von AAS erfordert eine fortgeschrittene bildgebende Untersuchung, wie Computertomographie-Angiographie (CTA), transösophageale Echokardiographie (TEE) oder Magnetresonanztomographie. Diese Untersuchungen sind zeitaufwändig, kostspielig und erfordern häufig die Verlegung von Patienten in spezialisierte klinische Zentren. CTA, die am häufigsten verwendete fortgeschrittene bildgebende Untersuchung für vermutete AAS in der Notaufnahme (ED), setzt Patienten erheblichen ionisierenden Strahlungen und Kontrastmitteln aus, was inhärente Risiken einer Anaphylaxie und Kontrastmittelnephropathie birgt. Die Auswahl von Patienten, die eine fortgeschrittene bildgebende Untersuchung der Aorta erfordern, ist daher besorgniserregend. Es besteht Bedarf an einem standardisierten diagnostischen Management der AAS-Aufarbeitung und insbesondere an einem validierten diagnostischen Algorithmus, der evidenzbasierte Entscheidungsregeln enthält, die Folgendes ermöglichen:

1. schnelle Identifizierung von Patienten, die eine dringende CTA erfordern;
2. sicherer Ausschluss von Patienten, die keine CTA benötigen. Auf der Grundlage verfügbarer Richtlinien und weiterer Evidenz können standardisierte Entscheidungsregeln für das Ein- und Ausschließen von AAS effektiv auf der Integration von (1) standardisierter Wahrscheinlichkeitsbewertung vor dem Test, (2) Bildgebung der Aorta am Krankenbett mit Fokus-Herz-Ultraschall beruhen (FoCUS) und (3) Biomarker-Tests (D-Dimer-Assay).

Ziel der Studie. Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Leistungsfähigkeit integrierter diagnostischer Algorithmen zur standardisierten Diagnostik (rule-in/out) von AAS zu evaluieren. Das primäre Ergebnis ist das Auftreten von AAS bei Patienten mit geringer klinischer Vortestwahrscheinlichkeit, die ein negatives D-Dimer-Testergebnis aufweisen.

Einstellung. Die Studie wird in mehreren internationalen Notaufnahmen durchgeführt. Teilnehmende EDs müssen die folgenden Kriterien für 24 Stunden / 7 Tage in ihrer routinemäßigen klinischen Praxis erfüllen: (1) erfahrene Verwendung von FoCUS am Krankenbett, (2) lokaler Zugang zu dringenden D-Dimer (DD)-Assays, (3) lokaler Zugang zu dringender CTA. Sowohl Hub- als auch Spoke-Zentren dürfen an der Studie teilnehmen, wenn die lokale Volkszählung >30.000 beträgt Besuche/Jahre.

Studiendesign. Hierbei handelt es sich um eine beobachtende, prospektive, multizentrische, internationale, gemeinnützige, von Prüfern geleitete Ergebnis- und diagnostische Genauigkeitsstudie. Das Studienprotokoll impliziert keine Änderung des routinemäßigen diagnostischen und therapeutischen Vorgehens bei Patienten mit Verdacht auf AAS. Der einzige Unterschied zur Standardpflege ist:

1. Registrierung ausgewählter demografischer und klinischer Daten von Studienpatienten, die während des Index-ED-Besuchs erhalten wurden;
2. Follow-up (per Telefon oder klinischer Besuch) von Patienten nach 1 Monat nach dem Index-Notaufnahmebesuch, um ausgewählte klinische Daten zu sammeln.

Studienpopulation. Die Studie wird an erwachsenen ambulanten Patienten durchgeführt, die in der Notaufnahme auf AAS-kompatible Symptome (Brust-/Bauch-/Rückenschmerzen, Synkope, neurologisches Defizit, Extremitätenischämie) untersucht werden, bei denen AASs in der Differenzialdiagnose durch den behandelnden Arzt/die behandelnden Ärzte berücksichtigt werden. Die Eignung wird während oder nach der medizinischen Bewertung in der Notaufnahme und immer vor der Erstellung einer endgültigen Diagnose definiert. In jedem Zentrum beginnt die Patientenrekrutierung nach Erhalt der Genehmigung durch die lokale Ethikkommission.

Studienmethoden und Organisation. Die Patienten werden in der Notaufnahme von einem zugelassenen Arzt, der Notfallmedizin praktiziert, untersucht und gemäß internationalen Richtlinien behandelt. Der empfohlene Behandlungsstandard für die Diagnose und Behandlung von Patienten mit Verdacht auf AAS richtet sich nach den Leitlinien der European Society of Cardiology 2014 (siehe Abschnitt Diagnosemanagementprotokoll). Unabhängig von der Teilnahme des Patienten an der vorliegenden Studie ist es den behandelnden Ärzten jedoch gestattet, auf der Grundlage des klinischen Szenarios von den Leitlinienindikationen abzuweichen. Nach medizinischer Bewertung wird ein klinischer Verdacht auf AAS zu einer möglichen Aufnahme in die Studie führen. Der behandelnde Arzt oder ein autorisierter Studienforscher oder Mitarbeiter holt dann die Zustimmung des Patienten (oder der nächsten Angehörigen, falls erforderlich) zur Teilnahme an der Studie ein und füllt ein standardisiertes klinisches Formular aus, in dem die relevanten klinischen Daten registriert werden.

Wahrscheinlichkeitsbewertung vor dem Test. Während des Indexbesuchs sammeln die Ärzte relevante klinische Daten und bewerten das Vorhandensein/Fehlen von vorab festgelegten klinischen Variablen. Die Prä-Test-Wahrscheinlichkeit von AAS wird anhand des Aortenerkennungs-Dissektions-Risiko-Scores (ADDs) bewertet. Die von der AHA 2010 und den ESC 2014-Richtlinien empfohlenen ADDs basieren auf 12 Variablen, die in 3 Kategorien eingeteilt sind. Patienten werden mit niedriger Wahrscheinlichkeit klassifiziert, wenn ADS ≤ 1 ist (d. h. Erfüllung der Kriterien in Risikokategorie 0 oder 1) oder mit hoher Wahrscheinlichkeit, wenn ADDs ≥ 2 ist (d. h. Erfüllung der Kriterien 2 oder 3 der Risikokategorien). Während der Datenanalyse wird die Pre-Test-Wahrscheinlichkeit von AAS auch mit dem AORTA-Score (AORTA) bewertet. Der von den Studienkoordinatoren entwickelte und validierte AORTA ist ein vereinfachter Score, der auf nur 6 ADDs-Variablen basiert. Patienten werden mit geringer Wahrscheinlichkeit klassifiziert, wenn AORTA ≤ 1 ist, oder mit hoher Wahrscheinlichkeit, wenn AORTA ≥ 2 ist. Die auf AORTAS basierende Klassifizierung wird in der Datenanalyse und nicht für klinische Entscheidungen verwendet.

D-Dimer. Die D-Dimer-Spiegel werden im Krankenhauslabor an venösen Proben mit einem automatisierten Test analysiert. Diagnostische Tests werden standortspezifisch sein. In den Studienzentren werden die D-Dimer-Testergebnisse von Klinikern unter Verwendung eines festen Schwellenwerts von 500 ng/ml (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU) interpretiert. Die Datenanalyse wird auch die Leistung eines altersangepassten Grenzwerts bewerten, der für jeden Patienten wie folgt berechnet wird: Alter (Jahre) x 10, mit einem Minimum von 500 ng/ml.

Fokussierter Herzultraschall. Der behandelnde Arzt, ein Kardiologe oder ein autorisierter Studienforscher, der Experte für Notfall-Ultraschall am Krankenbett ist, führt während der ED-Bewertung vor fortgeschrittenen Aortenbildgebungstests oder Operationen einen FoCUS an Studienpatienten durch. Die Beurteilung des Herzens und der Aorta wird mit dem Patienten in Rückenlage oder linksseitiger Dekubitusposition unter Verwendung der folgenden Ansichten durchgeführt: (1) linke parasternale (Längsachse) und (2) suprasternale Notch-Ansicht. Zusätzliche Ansichten, einschließlich apikal, subkostal, rechts parasternal, abdominal und Hals für Halsschlagadern, werden vom behandelnden Arzt entschieden.

Als direkte sonographische Zeichen von AAS gelten:

1. Vorhandensein eines Intimalappens, der zwei Aortenlumen trennt;
2. Vorhandensein einer intramuralen Aortenverdickung (kreisförmige oder sichelförmige Verdickung der Aortenwand > 5 mm);
3. Vorhandensein einer kraterartigen Ausstülpung mit gezackten Rändern in der Aortenwand.

Als mögliche indirekte sonographische Zeichen von AAS werden auch folgende Zeichen untersucht:

1. Dilatation der Brustaorta (Durchmesser ≥4 cm);
2. Perikarderguss oder Tamponade
3. Aortenklappeninsuffizienz im Farbdoppler (mindestens mäßig), basierend auf subjektiver Bewertung.

Integrierte diagnostische Strategien. In Studienzentren wird ein AAS ohne fortgeschrittene Bildgebung durch einen D-Dimer-Spiegel < 500 ng/ml bei Patienten mit einer niedrigen klinischen Vortestwahrscheinlichkeit, die mit den ADDs bewertet wurde, als ausgeschlossen angesehen. Die Studie wird auch alternative diagnostische Strategien bewerten und vergleichen, die die Wahrscheinlichkeitsbewertung vor dem Test, FoCUS und D-Dimer (DD) integrieren. Die Datenanalyse wird alle möglichen Integrationen dieser Tools evaluieren. Basierend auf verfügbarer Evidenz sind die wichtigsten Ausschlussstrategien: ADS/DD 500 ng/ml, ADDs/DD altersangepasst, AORTA/DD 500 ng/ml, AORTA/DD altersangepasst. FoCUS-Ergebnisse werden variabel kombiniert, um die diagnostische Leistung zu optimieren.

Fortgeschrittene Bildgebung der Aorta. Die erweiterte Aortenbildgebungsuntersuchung, die zur Bestätigung oder Ablehnung einer AAS-Diagnose verwendet wird, ist eine CTA-, TEE- oder Magnetresonanzangiographie, die von Ärzten durchgeführt wird, die nicht an der vorliegenden Studie beteiligt sind, gemäß den örtlichen Verfahren. Die Aufnahme von Patienten in die Studie ändert nichts am standardmäßigen Patientenmanagement und hat keinen Einfluss auf die medizinische Entscheidung, eine Aortenbildgebung durchzuführen. Die für die Bildgebung verwendeten Instrumente werden ortsspezifisch sein. Diese Untersuchungen werden von spezialisierten Radiologen, Kardiologen oder Chirurgen durchgeführt und ausgewertet, die nicht an der vorliegenden Studie beteiligt sind.

Diagnosemanagementprotokoll. In den teilnehmenden Zentren wird die Patientenversorgung nach dem Algorithmus der European Society of Cardiology (ESC 2014) verwaltet. Klinisch stabile Patienten mit niedriger klinischer Vortestwahrscheinlichkeit (definiert durch ADD-Score ≤ 1) und einem D-Dimer-Spiegel < 500 ng/ml FEU werden als geeignet für einen diagnostischen Ausschluss betrachtet (d. h. Ausschluss einer AAS ohne Durchführung einer erweiterten Aortenbildgebung). Alle anderen Patienten, einschließlich Patienten mit hoher klinischer Vortestwahrscheinlichkeit (definiert durch ADD-Score ≥1) und Patienten mit niedriger klinischer Vortestwahrscheinlichkeit mit D-Dimer ≥500 ng/ml FEU, werden einer erweiterten Aortenbildgebung unterzogen. Dieses Protokoll wird in den teilnehmenden Zentren als Behandlungsstandard betrachtet. Den behandelnden Ärzten ist es jedoch gestattet, auf der Grundlage des klinischen Szenarios und unabhängig von der Teilnahme des Patienten an der vorliegenden Studie von den Protokollindikationen abzuweichen.

Folgedaten. AAS sind schwer zu diagnostizierende Krankheitsentitäten. Angesichts der Schwere von AAS bei unbehandelten Patienten gehen die Forscher davon aus, dass Personen mit einem nicht diagnostizierten AAS schwerwiegende klinische Ereignisse erleiden, die innerhalb von 30 Tagen nach dem Besuch in der Notaufnahme zu einer schlüssigen Diagnose führen. Daher werden alle Studienpatienten einer 30-tägigen klinischen Nachbeobachtung unterzogen, um eine genaue Fallentscheidung zu ermöglichen.

Abschließende Diagnose. Die endgültige Diagnose wird in jedem Zentrum dichotomisch (Vorhandensein oder Fehlen eines AAS) von zwei leitenden Untersuchern gestellt, die alle verfügbaren klinischen Daten (einschließlich Aortenbildgebungsstudien, medizinischer, chirurgischer, Autopsieaufzeichnungen, falls zutreffend) überprüfen. Die Gutachter werden gegenüber der Wahrscheinlichkeitsbewertung vor dem Test, den FoCUS-Ergebnissen und den D-Dimer-Spiegeln blind sein. Die Gutachter beurteilen das Vorhandensein oder Fehlen eines AAS und definieren den AAS-Typ (akute Aortendissektion, intramurales Hämatom der Aorta, penetrierendes Aortengeschwür oder spontane Aortenruptur) und die Stanford-Klassifikation. Bei Patienten ohne AAS wird eine verbreitete Alternativdiagnose definiert.

Analyse und statistische Methoden. Dichotome Daten werden als Anteile mit ihrem 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) und kontinuierliche Daten als Mittelwert und Standardabweichung (SD) ausgedrückt. Der Chi-Quadrat-Test wird für den Vergleich dichotomer Daten verwendet, und der ungepaarte Student's t-Test wird verwendet, um normalverteilte Daten zu vergleichen. Die diagnostische Leistung diagnostischer Tests und Strategien wird durch Berechnung von Sensitivität, Spezifität, negativen/positiven Vorhersagewerten und negativen/positiven Wahrscheinlichkeitsverhältnissen bewertet. Die Misserfolgsrate (oder falsch negativer Anteil) wird berechnet als die Anzahl der Patienten mit einer endgültigen AAS-Diagnose dividiert durch die Anzahl der Patienten, die die Ausschlusskriterien erfüllen. Die Ausschlusseffizienz wird berechnet als die Anzahl der Patienten, die die Ausschlusskriterien erfüllen, dividiert durch die Anzahl aller eingeschlossenen Patienten. Die Rule-in-Effizienz wird als die Anzahl der Patienten berechnet, die die Rule-in-Kriterien erfüllen (d. h. fortschreitend zur erweiterten Aortenbildgebung) dividiert durch die Anzahl aller eingeschlossenen Patienten. P-Werte sind zweiseitig, und ein P-Wert unter 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet. Die Analyse wird mit dem Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistikpaket (Version 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois) durchgeführt.

Stichprobengröße. Die Studie wird so dimensioniert, dass die Nullhypothese getestet wird, dass die Ausfallrate der integrierten Ausschluss-Diagnosestrategie (niedrige Wahrscheinlichkeit/DD-) 2 % übersteigt. Die Untersucher gehen aufgrund von Literaturangaben davon aus, dass die punktuelle Ausfallrate bei 0,5 % liegt. Bei einem Typ-I-Fehler (Alpha) von 0,05 und einem Typ-II-Fehler (Beta) von 0,2 müssten etwa 496 Patienten mit niedriger Wahrscheinlichkeit und negativem DD aufgenommen werden, um die Nullhypothese abzulehnen. Unter der Annahme, dass solche Patienten 30 % der eingeschlossenen Probanden ausmachen, sollten etwa 1653 Patienten analysiert werden. Geht man von einer Rate von 10 % an Patienten aus, die bei der Nachuntersuchung verloren gehen, sollten mindestens 1837 Patienten aufgenommen werden.