급성 대동맥 증후군에 대한 통합 진단 알고리즘 (PROFUNDUS)

배경 및 근거. 급성 대동맥 증후군(AAS)은 치명적이며 심혈관 응급 상황을 진단하기 어렵습니다. AAS에는 급성 대동맥 박리, 벽내 대동맥 혈종, 관통 대동맥 궤양 및 자발적인 대동맥 파열이 포함됩니다. AAS를 확정적으로 진단하려면 컴퓨터 단층 혈관조영술(CTA), 경식도 심초음파(TEE) 또는 자기공명영상과 같은 고급 영상 검사가 필요합니다. 이러한 검사는 시간과 비용이 많이 들고 전문 임상 센터로 환자를 이송해야 하는 경우가 많습니다. 응급실(ED)에서 의심되는 AAS에 대해 가장 자주 사용되는 고급 영상 검사인 CTA는 환자를 상당한 이온화 방사선과 조영제에 노출시켜 아나필락시스 및 조영제 신증의 내재적 위험을 수반합니다. 따라서 고급 대동맥 영상 검사가 필요한 환자를 선택하는 것은 걱정스러운 일입니다. AAS 워크업의 표준화된 진단 관리, 특히 다음을 허용하는 증거 기반 결정 규칙을 통합하는 검증된 진단 알고리즘이 필요합니다.

1. 긴급 CTA가 필요한 환자의 신속한 식별;
2. CTA가 필요하지 않은 환자의 안전한 배제. 사용 가능한 지침 및 추가 증거를 기반으로 AAS의 규칙인 및 규칙아웃에 대한 표준화된 결정 규칙은 다음의 통합을 효과적으로 기반으로 할 수 있습니다. (FoCUS) 및 (3) 바이오마커 테스트(D-dimer 분석).

연구의 목표. 본 연구의 목적은 AAS의 표준화된 진단 작업(rule-in/out)을 위한 통합 진단 알고리즘의 성능을 평가하는 것입니다. 일차 결과는 부정적인 D-dimer 테스트 결과를 나타내는 임상 사전 테스트 확률이 낮은 환자에서 AAS의 발생이 될 것입니다.

환경. 이 연구는 여러 국제 ED에서 수행될 것입니다. 참여 ED는 일상적인 임상 실습에서 24시간/7일 동안 다음 기준을 충족합니다. 긴급 CTA. 지역 인구 조사가 >30.000인 경우 허브 및 스포크 센터 모두 연구에 참여할 수 있습니다. 방문/년.

연구 디자인. 이것은 관찰적, 전향적, 다기관, 국제적, 비영리적, 조사자 중심의 결과 및 진단 정확도 연구가 될 것입니다. 연구 프로토콜은 AAS가 의심되는 환자에 대한 일상적인 진단 및 치료 접근 방식의 수정을 의미하지 않습니다. 표준 치료와 유일한 차이점은 다음과 같습니다.

1. 인덱스 ED 방문 동안 얻은 연구 환자의 선택된 인구 통계 및 임상 데이터의 등록;
2. 선별된 임상 데이터 수집을 위해 인덱스 ED 방문 후 1개월 후 환자 추적(전화 또는 임상 방문).

연구 인구. 이 연구는 AAS 호환 증상(흉부/복부/요통, 실신, 신경학적 결손, 사지 허혈)에 대해 ED에서 평가된 성인 외래환자에 대해 수행될 것이며, AAS는 주치의(들)에 의한 감별 진단에서 고려됩니다. 적격성은 ED에서 의학적 평가 도중 또는 이후에 그리고 항상 최종 진단이 확정되기 전에 정의됩니다. 각 센터에서 지역 윤리 위원회의 승인을 받은 후 환자 모집이 시작됩니다.

연구 방법 및 조직. 응급 의학을 시행하는 공인 의사가 ED에서 환자를 평가하고 국제 지침에 따라 관리합니다. AAS가 의심되는 환자의 진단 및 치료를 위해 권장되는 치료 표준은 유럽 심장학회 2014 지침(진단 관리 프로토콜 섹션 참조)에 표시된 대로입니다. 그러나 주치의는 환자의 본 연구 참여 여부와 관계없이 임상 시나리오에 따라 지침 적응증을 무시할 수 있습니다. 의학적 평가 후 AAS에 대한 임상적 의심이 있으면 연구에 등록할 수 있습니다. 주치의 또는 승인된 연구 조사자 또는 공동 작업자는 연구에 참여하기 위해 환자(또는 필요한 경우 친척)의 동의를 얻고 관련 임상 데이터를 등록하는 표준화된 임상 양식을 작성합니다.

사전 테스트 확률 평가. 색인 방문 중에 의사는 관련 임상 데이터를 수집하고 미리 지정된 임상 변수의 유무를 평가합니다. AAS의 사전 테스트 확률은 대동맥 검출 해부 위험 점수(ADD)를 사용하여 평가됩니다. AHA 2010 및 ESC 2014 지침에서 권장하는 ADD는 3가지 범주로 구성된 12개의 변수를 기반으로 합니다. ADD가 ≤1인 경우 환자는 낮은 확률로 분류됩니다(즉, 0 또는 1 위험 범주의 기준 충족) 또는 ADD가 ≥2인 경우(즉, 높은 확률로) 기준 2 또는 3 위험 범주 만족). 데이터 분석 중에 AAS의 사전 테스트 확률은 AORTA 점수(AORTA)로도 평가됩니다. 연구 코디네이터가 개발하고 검증한 AORTA는 단 6개의 ADD 변수를 기반으로 하는 단순화된 점수입니다. 환자는 AORTA가 ≤1인 경우 낮은 확률로, AORTA가 ≥2인 경우 높은 확률로 분류됩니다. AORTA 기반 분류는 데이터 분석에 사용되며 임상 결정에는 사용되지 않습니다.

D-다이머. D-dimer 수준은 자동 테스트를 통해 정맥 샘플에 대한 병원 실험실에서 분석됩니다. 진단 테스트는 사이트에 따라 다릅니다. 연구 센터에서 D-dimer 테스트 결과는 임상의가 500ng/mL(Fibrinogen Equivalent Unit, FEU)의 고정 컷오프를 사용하여 해석합니다. 데이터 분석은 또한 각 환자에서 다음과 같이 계산된 연령 조정 컷오프의 성능을 평가합니다: 연령(세) x 10, 최소 500ng/mL.

집중된 심장 초음파. 주치의, 심장 전문의 또는 병상 응급 초음파 검사의 승인된 연구 조사 전문가는 고급 대동맥 영상 검사 또는 수술 전에 ED 평가 중에 연구 환자에 대해 FoCUS를 수행합니다. 심장 및 대동맥의 평가는 환자가 앙와위 또는 왼쪽 측면 욕창 위치에서 다음 보기를 사용하여 수행됩니다. 경동맥에 대한 정점, 늑골하, 우측 흉골, 복부 및 목을 포함한 추가 견해는 주치의가 결정합니다.

다음은 AAS의 직접적인 초음파 징후로 간주됩니다.

1. 2개의 대동맥 내강을 분리하는 내막 피판의 존재;
2. 벽내 대동맥 비후의 존재(대동맥 벽의 원형 또는 초승달 모양의 비후>5 mm);
3. 대동맥 벽에 들쭉날쭉한 가장자리가 있는 분화구 모양의 아웃파우징이 있습니다.

AAS의 잠재적인 간접 초음파 징후로서 다음 징후도 연구될 것입니다.

1. 흉부 대동맥 확장(직경 ≥4 cm);
2. 심낭삼출액 또는 탐포네이드
3. 주관적 평가에 근거한 색 도플러(적어도 중등도)의 대동맥 판막 역류.

통합 진단 전략. 연구 센터에서 ADD로 평가한 임상 사전 검사 확률이 낮은 환자의 경우 D-dimer 수준이 500ng/mL 미만이면 고급 영상 촬영 없이 AAS를 배제하는 것으로 간주됩니다. 이 연구는 또한 사전 테스트 확률 평가, FoCUS 및 D-dimer(DD)를 통합하는 대체 진단 전략을 평가하고 비교할 것입니다. 데이터 분석은 이러한 도구의 가능한 모든 통합을 평가합니다. 사용 가능한 증거를 기반으로 주요 배제 전략은 다음과 같습니다. ADDs/DD 500ng/mL, ADDs/DD 연령 조정, AORTAs/DD 500ng/mL, AORTAs/DD 연령 조정. FoCUS 결과는 진단 성능을 최적화하기 위해 가변적으로 결합됩니다.

고급 대동맥 영상. AAS의 진단을 확인하거나 거부하는 데 사용되는 고급 대동맥 영상 검사는 현지 절차에 따라 현재 연구에 참여하지 않은 의사가 수행하는 CTA, TEE 또는 자기 공명 혈관 조영술입니다. 연구의 환자 등록은 표준 환자 관리를 변경하지 않으며 대동맥 영상을 수행하기 위한 의학적 결정에 영향을 미치지 않습니다. 이미징에 사용되는 기기는 사이트별로 다릅니다. 이 검사는 현재 연구에 참여하지 않은 전문 방사선 전문의, 심장 전문의 또는 외과 의사가 수행하고 해석합니다.

진단 관리 프로토콜. 참여 센터에서 환자 치료는 유럽심장학회(ESC 2014) 알고리즘에 따라 관리됩니다. 낮은 임상 사전 검사 확률(ADD 점수 ≤1로 정의) 및 D-dimer 수치 <500 ng/mL FEU에서 임상적으로 안정적인 환자는 진단 배제(즉, 고급 대동맥 영상화를 수행하지 않고 AAS 배제). 임상 사전 검사 확률이 높은 환자(ADD 점수 ≥1로 정의)와 D-dimer ≥500 ng/mL FEU로 임상 사전 검사 확률이 낮은 환자를 포함한 다른 모든 환자는 고급 대동맥 영상 촬영을 받게 됩니다. 이 프로토콜은 참여 센터에서 표준 치료로 간주됩니다. 그러나 주치의는 환자의 본 연구 참여 여부와 상관없이 임상 시나리오를 기반으로 프로토콜 적응증을 무시할 수 있습니다.

후속 데이터. AAS는 질병 개체를 진단하기 어렵습니다. 치료받지 않은 환자에서 AAS의 중증도를 감안할 때, 연구자들은 진단되지 않은 AAS가 있는 개인이 ED 방문으로부터 30일 이내에 결정적인 진단으로 이어지는 주요 임상 사건을 경험할 것이라고 가정합니다. 따라서 모든 연구 환자는 정확한 증례 판정을 위해 30일 임상 추적 조사에 들어갑니다.

최종 진단. 최종 진단은 이용 가능한 모든 임상 데이터(해당되는 경우 대동맥 영상 연구, 의료, 수술, 부검 기록 포함)를 검토할 두 명의 선임 조사관에 의해 이분법적으로(AAS의 존재 또는 부재) 각 센터에서 확립됩니다. 검토자는 사전 테스트 확률 평가, FoCUS 결과 및 D-dimer 수준에 대해 눈이 멀게 됩니다. 검토자는 AAS의 유무를 판단하고 AAS 유형(급성 대동맥 박리, 대동맥 벽내 혈종, 관통 대동맥 궤양 또는 자발 대동맥 파열) 및 스탠포드 분류를 정의합니다. AAS가 없는 환자의 경우 널리 퍼진 대체 진단이 정의됩니다.

분석 및 통계 방법. 이분형 데이터는 95% 신뢰 구간(95% CI)의 비율로 표시되고 연속 데이터는 평균 및 표준 편차(SD)로 표시됩니다. 이분형 데이터의 비교에는 카이 제곱 테스트를 사용하고 정규 분포 데이터의 비교에는 짝이 없는 스튜던트 t-테스트를 ​​사용합니다. 진단 테스트 및 전략의 진단 성능은 민감도, 특이도, 음성/양성 예측 값 및 음성/양성 가능성 비율을 계산하여 평가됩니다. 실패율(또는 위음성 비율)은 AAS로 최종 진단된 환자 수를 배제 기준을 만족하는 환자 수로 나눈 값으로 계산됩니다. 배제 효율은 배제 기준을 만족하는 환자의 수를 포함된 모든 환자의 수로 나눈 값으로 계산됩니다. 규칙인 효율성은 규칙인 기준(즉, 고급 대동맥 영상으로 진행) 포함된 모든 환자의 수로 나눈 값입니다. P-값은 양측이며 0.05보다 낮은 P-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 분석은 SPSS(Statistical Package for the Social Sciences) 통계 패키지(버전 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois)를 사용하여 수행됩니다.

표본의 크기. 연구 규모는 통합 배제 진단 전략(낮은 확률/DD-)의 실패율이 2%를 초과한다는 귀무가설을 검정할 예정입니다. 조사관은 문헌 데이터를 기반으로 시간 엄수 실패율이 0.5%라고 가정합니다. 0.05의 제1종 오류(알파)와 0.2의 제2종 오류(베타)로, 귀무 가설을 기각하기 위해 음성 DD를 가진 낮은 확률의 약 496명의 환자가 등록되어야 합니다. 이러한 환자가 등록 대상자의 30%라고 가정하면 약 1653명의 환자를 분석해야 합니다. 추적 조사에서 환자 손실률이 10%라고 가정하면 최소 1,837명의 환자가 등록되어야 합니다.