Algoritmo de diagnóstico integrado para síndromes aórticas agudas (PROFUNDUS)

Antecedentes e justificativa. As síndromes aórticas agudas (SAAs) são emergências cardiovasculares mortais e difíceis de diagnosticar. Os AAS incluem dissecção aguda da aorta, hematoma intramural da aorta, úlcera penetrante da aorta e ruptura espontânea da aorta. Um diagnóstico conclusivo de AAS requer um exame de imagem avançado, como angiotomografia computadorizada (CTA), ecocardiografia transesofágica (ETE) ou ressonância magnética. Esses exames são demorados, caros e frequentemente requerem transferência de pacientes para centros clínicos especializados. A ATC, o exame de imagem avançado mais frequentemente utilizado para suspeita de AAS no Departamento de Emergência (DE), expõe os pacientes a radiações ionizantes significativas e ao meio de contraste, acarretando riscos inerentes de anafilaxia e nefropatia por contraste. A seleção de pacientes que necessitam de um exame avançado de imagem da aorta é, portanto, preocupante. Há uma necessidade de gerenciamento de diagnóstico padronizado da avaliação de AAS e, em particular, de um algoritmo de diagnóstico validado que incorpore regras de decisão baseadas em evidências que permitam:

1. identificação rápida de pacientes que necessitam de CTA urgente;
2. exclusão segura de pacientes que não necessitam de CTA. Com base nas diretrizes disponíveis e em mais evidências, as regras de decisão padronizadas para inclusão e exclusão de AAS podem ser efetivamente baseadas na integração de: (1) avaliação de probabilidade pré-teste padronizada, (2) imagem da aorta à beira do leito com ultrassom cardíaco focalizado (FoCUS) e (3) teste de biomarcador (ensaio D-dímero).

Objetivo do estudo. O objetivo do presente estudo é avaliar o desempenho de algoritmos de diagnóstico integrados para avaliação diagnóstica padronizada (rule-in/out) de AASs. O desfecho primário será a ocorrência de AASs em pacientes com baixa probabilidade clínica pré-teste apresentando resultado negativo do teste D-dímero.

Contexto. O estudo será realizado em vários DEs internacionais. Os DEs participantes satisfarão os seguintes critérios por 24 horas / 7 dias, em sua prática clínica de rotina: (1) uso experiente de FoCUS à beira do leito, (2) acesso local a ensaio de dímero D (DD) urgente, (3) acesso local a CTA urgente. Ambos os hubs e spokes serão autorizados a participar do estudo, se o censo local for >30.000 visitas/anos.

Design de estudo. Este será um estudo observacional, prospectivo, multicêntrico, internacional, sem fins lucrativos, conduzido pelo investigador, resultado e precisão diagnóstica. O protocolo do estudo não implica qualquer modificação na rotina diagnóstica e abordagem terapêutica de pacientes com suspeita de EAA. A única diferença do tratamento padrão será:

1. registro de dados demográficos e clínicos selecionados dos pacientes do estudo, obtidos durante a primeira consulta de emergência;
2. acompanhamento (por telefone ou visita clínica) de pacientes após 1 mês a partir da primeira visita ao ED, para coleta de dados clínicos selecionados.

População do estudo. O estudo será realizado em pacientes ambulatoriais adultos avaliados no DE para sintomas compatíveis com AAS (dor torácica/abdominal/dorsal, síncope, déficit neurológico, isquemia de membros), nos quais os AAS são considerados no diagnóstico diferencial pelo(s) médico(s) assistente(s). A elegibilidade será definida durante ou após a avaliação médica no ED e sempre antes do estabelecimento de um diagnóstico final. Em cada centro, o recrutamento de pacientes será iniciado após a obtenção da aprovação do Comitê de Ética local.

Métodos de estudo e organização. Os pacientes serão avaliados no ED por um médico autorizado praticando Medicina de Emergência e serão tratados de acordo com as diretrizes internacionais. O padrão de atendimento recomendado para diagnóstico e tratamento de pacientes com suspeita de AAS será o indicado pelas diretrizes da European Society of Cardiology 2014 (consulte a seção de protocolo de gerenciamento de diagnóstico). No entanto, os médicos assistentes poderão derrogar as indicações das diretrizes com base no cenário clínico, independentemente da participação do paciente no presente estudo. Após avaliação médica, uma suspeita clínica de AAS levará a uma possível inclusão no estudo. O médico assistente ou um investigador ou colaborador autorizado da pesquisa do estudo obterá então o consentimento do paciente (ou parente próximo, se necessário) para participar do estudo e preencherá um formulário clínico padronizado registrando os dados clínicos relevantes.

Avaliação de probabilidade pré-teste. Durante a visita inicial, os médicos coletarão dados clínicos relevantes e avaliarão a presença/ausência de variáveis ​​clínicas pré-especificadas. A probabilidade pré-teste de AAS será avaliada usando o escore de risco de dissecção de detecção de aorta (ADDs). O ADDs, recomendado pelas diretrizes AHA 2010 e ESC 2014, é baseado em 12 variáveis ​​organizadas em 3 categorias. Os pacientes são classificados com baixa probabilidade se ADDs for ≤1 (ou seja, critérios satisfatórios em 0 ou 1 categoria de risco), ou em alta probabilidade se ADDs for ≥2 (ou seja, satisfazendo os critérios 2 ou 3 categorias de risco). Durante a análise dos dados, a probabilidade pré-teste de AAS será avaliada também com o escore AORTA (AORTAs). O AORTA, desenvolvido e validado pelos Coordenadores do Estudo, é um escore simplificado baseado em apenas 6 variáveis ​​ADDs. Os pacientes são classificados em baixa probabilidade se AORTAs for ≤1, ou em alta probabilidade se AORTAs for ≥2. A classificação baseada em AORTAs será usada na análise de dados, e não para decisão clínica.

D-dímero. Os níveis de D-dímero serão analisados ​​no laboratório do hospital em amostras venosas com um teste automatizado. Os testes de diagnóstico serão específicos do local. Nos centros de estudo, os resultados do teste D-dímero serão interpretados por médicos usando um limite fixo de 500 ng/mL (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU). A análise dos dados também avaliará o desempenho de um ponto de corte ajustado à idade, calculado em cada paciente como: idade (anos) x 10, com um mínimo de 500 ng/mL.

Ultrassom cardíaco focalizado. O médico assistente, um cardiologista ou um investigador de pesquisa de estudo autorizado especialista em ultrassonografia de emergência à beira do leito realizará um FoCUS nos pacientes do estudo durante a avaliação do pronto-socorro, antes de exames avançados de imagem aórtica ou cirurgia. A avaliação do coração e da aorta será realizada com o paciente em decúbito dorsal ou lateral esquerdo, utilizando as seguintes incidências: (1) paraesternal esquerda (eixo longo) e (2) incisura supraesternal. Visualizações adicionais, incluindo apical, subcostal, paraesternal direito, abdominal e pescoço para artérias carótidas, serão decididas pelo médico assistente.

Os seguintes serão considerados como sinais ultrassonográficos diretos de AASs:

1. presença de retalho intimal separando dois lúmens aórticos;
2. presença de espessamento aórtico intramural (espessamento circular ou crescente da parede aórtica >5 mm);
3. presença de uma bolsa em forma de cratera com bordas irregulares na parede da aorta.

Também serão pesquisados ​​os seguintes sinais, como potenciais sinais ultrassonográficos indiretos de AAS:

1. dilatação da aorta torácica (diâmetro ≥4 cm);
2. derrame pericárdico ou tamponamento
3. regurgitação valvar aórtica ao Doppler colorido (pelo menos moderada), com base na avaliação subjetiva.

Estratégias de diagnóstico integrado. Nos centros de estudo, o AAS será considerado excluído sem imagem avançada por um nível de dímero D <500 ng/mL, em pacientes com baixa probabilidade clínica pré-teste avaliada com os ADDs. O estudo também avaliará e comparará estratégias alternativas de diagnóstico integrando avaliação de probabilidade pré-teste, FoCUS e D-dímero (DD). A análise de dados avaliará todas as possíveis integrações dessas ferramentas. Com base nas evidências disponíveis, as principais estratégias de exclusão serão: ADDs/DD 500 ng/mL, ADDs/DD ajustadas à idade, AORTAs/DD 500 ng/mL, AORTAs/DD ajustadas à idade. Os resultados do FoCUS serão combinados de forma variável para otimizar o desempenho do diagnóstico.

Imagem Aórtica Avançada. O exame avançado de imagem da aorta utilizado para confirmar ou recusar o diagnóstico de AAS será a angiotomografia, ETE ou angiorressonância magnética, realizados por médicos não envolvidos no presente estudo, de acordo com os procedimentos locais. A inscrição do paciente no estudo não alterará o tratamento padrão do paciente e não afetará a decisão médica de realizar imagens da aorta. Os instrumentos usados ​​para imagens serão específicos do local. Esses exames serão realizados e interpretados por radiologistas, cardiologistas ou cirurgiões especializados não envolvidos no presente estudo.

Protocolo de gerenciamento de diagnóstico. Nos centros participantes, o atendimento ao paciente será gerenciado de acordo com o algoritmo da European Society of Cardiology (ESC 2014). Pacientes clinicamente estáveis ​​com baixa probabilidade clínica pré-teste (definida pelo escore ADD ≤1) e um nível de dímero D <500 ng/mL FEU serão considerados adequados para exclusão diagnóstica (ou seja, exclusão de AAS sem realizar imagem aórtica avançada). Todos os outros pacientes, incluindo pacientes com alta probabilidade clínica pré-teste (definido pelo escore ADD ≥1) e pacientes com baixa probabilidade clínica pré-teste com D-dímero ≥500 ng/mL FEU, serão submetidos a imagens aórticas avançadas. Este protocolo será considerado como padrão de atendimento nos centros participantes. No entanto, os médicos assistentes poderão derrogar as indicações do protocolo com base no cenário clínico e independentemente da participação do paciente no presente estudo.

Dados de acompanhamento. Os AAS são entidades de doença difíceis de diagnosticar. Dada a gravidade dos AAS em pacientes não tratados, os investigadores assumem que os indivíduos com um AAS não diagnosticado sofreriam eventos clínicos importantes que levariam a um diagnóstico conclusivo dentro de 30 dias a partir da visita ao pronto-socorro. Portanto, todos os pacientes do estudo entrarão em um acompanhamento clínico de 30 dias para permitir o julgamento preciso do caso.

Diagnóstico definitivo. O diagnóstico final será estabelecido em cada centro dicotomicamente (presença ou ausência de um AAS) por dois investigadores seniores, que revisarão todos os dados clínicos disponíveis (incluindo estudos de imagem da aorta, registros médicos, cirúrgicos e de autópsia, se aplicável). Os revisores serão cegos para avaliação de probabilidade pré-teste, achados de FoCUS e níveis de D-dímero. Os revisores julgarão a presença ou ausência de um AAS e definirão o tipo de AAS (dissecção aguda da aorta, hematoma intramural aórtico, úlcera penetrante da aorta ou ruptura espontânea da aorta) e a classificação de Stanford. Em pacientes sem AAS, um diagnóstico alternativo prevalente será definido.

Análise e métodos estatísticos. Dados dicotômicos serão expressos como proporções com seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%) e dados contínuos como média e desvio padrão (DP). O teste qui-quadrado será utilizado para comparação de dados dicotômicos, e o teste t de Student não pareado será utilizado para comparação de dados normalmente distribuídos. O desempenho diagnóstico de testes e estratégias de diagnóstico será avaliado pela sensibilidade computacional, especificidade, valores preditivos negativos/positivos e razões de verossimilhança negativa/positiva. A taxa de falha (ou proporção de falso negativo) será calculada como o número de pacientes com diagnóstico final de AAS dividido pelo número de pacientes que satisfazem os critérios de exclusão. A eficiência de exclusão será calculada como o número de pacientes que satisfazem os critérios de exclusão dividido pelo número de todos os pacientes incluídos. A eficiência da regra será calculada como o número de pacientes que satisfazem os critérios da regra (ou seja, procedendo a imagem avançada da aorta) dividido pelo número de todos os pacientes incluídos. Os valores-P serão bilaterais e um valor-P inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo. A análise será realizada com o pacote estatístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (versão 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Tamanho da amostra. O estudo será dimensionado para testar a hipótese nula de que a taxa de falha da estratégia diagnóstica de exclusão integrada (baixa probabilidade/DD-) excede 2%. Os investigadores assumem, com base nos dados da literatura, que a taxa de falha pontual é de 0,5%. Com um erro tipo I (alfa) de 0,05 e um erro tipo II (beta) de 0,2, aproximadamente 496 pacientes de baixa probabilidade com DD negativo terão que ser incluídos para rejeitar a hipótese nula. Assumindo que esses pacientes são 30% dos indivíduos inscritos, aproximadamente 1.653 pacientes devem ser analisados. Assumindo uma taxa de 10% de pacientes perdidos no acompanhamento, pelo menos 1.837 pacientes devem ser inscritos.