Integrált diagnosztikai algoritmus az akut aorta szindrómák számára (PROFUNDUS)

Háttér és indoklás. Az akut aorta szindrómák (AAS) halálosak, és nehéz diagnosztizálni a szív- és érrendszeri vészhelyzeteket. Az AAS-k közé tartozik az akut aorta disszekció, az intramurális aorta hematóma, a behatoló aortafekély és a spontán aortarepedés. Az AAS-k végleges diagnózisához fejlett képalkotó vizsgálatra van szükség, például számítógépes tomográfiás angiográfiára (CTA), transoesophagealis echokardiográfiára (TEE) vagy mágneses rezonancia képalkotásra. Ezek a vizsgálatok időigényesek, költségesek, és gyakran speciális klinikai központokba kell szállítani a betegeket. A CTA, a Sürgősségi Osztályon (ED) a leggyakrabban használt fejlett képalkotó vizsgálat a feltételezett AAS-ek esetében, a betegeket jelentős ionizáló sugárzásnak és kontrasztanyagnak teszi ki, ami az anafilaxia és a kontraszt nefropátia kockázatát hordozza magában. A fejlett aorta képalkotó vizsgálatot igénylő betegek kiválasztása ezért aggasztó. Szükség van az AAS-feldolgozás szabványos diagnosztikai kezelésére, és különösen egy olyan validált diagnosztikai algoritmusra, amely bizonyítékokon alapuló döntési szabályokat tartalmaz, amelyek lehetővé teszik:

1. a sürgős CTA-t igénylő betegek gyors azonosítása;
2. a CTA-t nem igénylő betegek biztonságos kizárása. A rendelkezésre álló iránymutatások és további bizonyítékok alapján az AAS-ek be- és kizárására vonatkozó szabványosított döntési szabályok hatékonyan alapulhatnak a következők integrációján: (1) szabványos előzetes vizsgálati valószínűség-becslés, (2) az aorta ágy melletti képalkotása fókuszos szív ultrahanggal. (FoCUS) és (3) biomarker tesztelés (D-dimer vizsgálat).

A tanulmány célja. Jelen tanulmány célja az integrált diagnosztikai algoritmusok teljesítményének értékelése az AAS-k szabványos diagnosztikai feldolgozásához (rule-in/out). Az elsődleges eredmény az AAS-k előfordulása lesz olyan betegeknél, akiknél alacsony a klinikai előteszt valószínűsége, és negatív D-dimer teszt eredményt mutat.

Beállítás. A vizsgálatot több nemzetközi ED-ben fogják elvégezni. A részt vevő ED-k 24 órán át/7 napon keresztül teljesítik a következő kritériumokat a rutin klinikai gyakorlatukban: (1) az ágy melletti FoCUS tapasztalt használata, (2) helyi hozzáférés a sürgős D-dimer (DD) vizsgálathoz, (3) helyi hozzáférés sürgős CTA. Mind a központok, mind a beszélőközpontok részt vehetnek a vizsgálatban, ha a helyi népszámlálás több mint 30 000 látogatás/év.

Dizájnt tanulni. Ez egy megfigyeléses, prospektív, többközpontú, nemzetközi, non-profit, kutató által vezérelt, kimenetelű és diagnosztikai pontosságú tanulmány lesz. A vizsgálati protokoll semmiféle módosítást nem tartalmaz az AAS-gyanús betegek rutin diagnosztikai és terápiás megközelítésében. Az egyetlen különbség a szokásos ellátástól:

1. a vizsgálati betegek kiválasztott demográfiai és klinikai adatainak nyilvántartása, amelyeket az index ED vizit során szereztek;
2. a betegek nyomon követése (telefonon vagy klinikai látogatáson) az index ED vizittől számított 1 hónap elteltével a kiválasztott klinikai adatok összegyűjtése céljából.

Vizsgálati populáció. A vizsgálatot az ED-ben AAS-kompatibilis tünetek (mellkasi/hasi/hátfájás, ájulás, neurológiai deficit, végtagi ischaemia) szempontjából értékelt felnőtt járóbetegeken végzik, akiknél a kezelőorvos(ok) az AAS-t differenciáldiagnózisban figyelembe veszik. A jogosultságot az ED-ben az orvosi értékelés során vagy azt követően, és mindig a végső diagnózis felállítása előtt határozzák meg. A betegek toborzása minden központban a helyi Etikai Bizottság jóváhagyása után kezdődik.

Tanulmányi módszerek és szervezés. A betegeket az ED-ben sürgősségi orvost gyakorló, feljogosított orvos fogja értékelni, és a kezelést a nemzetközi irányelveknek megfelelően végzik. Az AAS-gyanús betegek diagnosztizálására és kezelésére javasolt ellátási standard az Európai Kardiológiai Társaság 2014. évi irányelvei szerint lesz (lásd a diagnosztikai kezelési protokoll című részt). A kezelőorvosok azonban a klinikai forgatókönyv alapján eltérhetnek az iránymutatásoktól, függetlenül attól, hogy a páciens részt vesz-e ebben a vizsgálatban. Az orvosi értékelést követően az AAS klinikai gyanúja a vizsgálatba való esetleges felvételre késztet. A kezelőorvos vagy a vizsgálat felhatalmazott kutatója vagy munkatársa ezután beszerzi a páciens (vagy, ha szükségesnek ítéli) hozzátartozója hozzájárulását a vizsgálatban való részvételhez, és kitölt egy szabványosított klinikai űrlapot, amelyben rögzíti a vonatkozó klinikai adatokat.

Teszt előtti valószínűségbecslés. Az indexlátogatás során az orvosok összegyűjtik a releváns klinikai adatokat, és értékelik az előre meghatározott klinikai változók jelenlétét/hiányát. Az AAS vizsgálat előtti valószínűségét az aorta detektálási disszekciós kockázati pontszám (ADD) segítségével értékelik. Az AHA 2010 és az ESC 2014 irányelvek által javasolt ADD-k 12 változón alapulnak, amelyek 3 kategóriába vannak rendezve. A betegeket kis valószínűséggel osztályozzák, ha az ADD ≤1 (azaz. megfelel a 0 vagy 1 kockázati kategóriába tartozó kritériumoknak), vagy nagy valószínűséggel, ha az ADD ≥2 (azaz. megfelel a 2. vagy 3. kockázati kategória kritériumainak). Az adatelemzés során az AAS teszt előtti valószínűségét az AORTA pontszámmal (AORTA) is értékeljük. Az AORTA-k, amelyeket a tanulmányi koordinátorok fejlesztettek ki és hagytak jóvá, egy egyszerűsített pontszám, amely mindössze 6 ADD-változón alapul. A betegeket kis valószínűséggel osztályozzák, ha az AORTA értéke ≤1, vagy nagy valószínűséggel, ha az AORTA értéke ≥2. Az AORTA-alapú besorolást az adatelemzés során használjuk, és nem a klinikai döntéshez.

D-dimer. A D-dimer szinteket a kórházi laboratóriumban vénás mintákon, automatizált teszttel elemzik. A diagnosztikai vizsgálatok helyspecifikusak lesznek. A vizsgálati központokban a D-dimer teszteredményeket a klinikusok 500 ng/ml-es rögzített határérték (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU) alkalmazásával értelmezik. Az adatelemzés egy életkorral kiigazított határérték teljesítményét is értékeli, minden egyes beteg esetében a következőképpen számítva: életkor (év) x 10, minimum 500 ng/ml.

Fókuszált szív ultrahang. A kezelőorvos, a kardiológus vagy az ágy melletti sürgősségi ultrahangvizsgálat felhatalmazott vizsgálati kutatója FoCUS-t végez a vizsgálati betegeken az ED kiértékelése során, a fejlett aorta képalkotó vizsgálatok vagy műtétek előtt. A szív és az aorta értékelését a páciens hanyatt vagy bal oldalsó decubitus helyzetben kell elvégezni, a következő nézetek használatával: (1) bal parasternális (hosszú tengely) és (2) szuprasternalis bevágás nézet. A nyaki artériák apikális, subcostalis, jobb parasternális, hasi és nyaki nézeteiről a kezelőorvos dönt.

A következőket tekintjük az AAS-k közvetlen szonográfiai jeleinek:

1. két aorta lumenét elválasztó intimlebeny jelenléte;
2. intramurális aorta megvastagodás jelenléte (az aortafal körkörös vagy félhold alakú megvastagodása >5 mm);
3. az aorta falában szaggatott szélű, kráterszerű kiemelkedés jelenléte.

A következő jeleket is kutatják, mint az AAS-k lehetséges közvetett szonográfiai jeleit:

1. mellkasi aorta dilatáció (átmérő ≥4 cm);
2. perikardiális folyadékgyülem vagy tamponád
3. aortabillentyű regurgitáció színes Dopplernél (legalább mérsékelt), szubjektív értékelés alapján.

Integrált diagnosztikai stratégiák. A vizsgálati központokban az AAS-t kizártnak tekintik előrehaladott képalkotás nélkül, ha a D-dimer szintje <500 ng/ml, azoknál a betegeknél, akiknél alacsony a klinikai előteszt valószínűsége az ADD-kkel. A tanulmány felméri és összehasonlítja a teszt előtti valószínűségi értékelést, a FoCUS-t és a D-dimert (DD) integráló alternatív diagnosztikai stratégiákat is. Az adatelemzés értékelni fogja ezen eszközök összes lehetséges integrációját. A rendelkezésre álló bizonyítékok alapján a kulcsfontosságú kizárási stratégiák a következők lesznek: ADDs/DD 500 ng/ml, ADDs/DD életkorhoz igazított, AORTA/DD 500 ng/ml, AORTAs/DD életkorhoz igazítva. A FoCUS eredményeket változóan kombinálják a diagnosztikai teljesítmény optimalizálása érdekében.

Fejlett aorta képalkotás. Az AAS diagnózisának megerősítésére vagy elutasítására használt fejlett aorta képalkotó vizsgálat CTA, TEE vagy mágneses rezonancia angiográfia lesz, amelyet a jelen vizsgálatban nem érintett orvosok végeznek a helyi eljárások szerint. A betegek bevonása a vizsgálatba nem változtatja meg a szokásos betegkezelést, és nem befolyásolja az aorta képalkotó vizsgálatára vonatkozó orvosi döntést. A képalkotáshoz használt műszerek helyspecifikusak lesznek. Ezeket a vizsgákat speciális radiológusok, kardiológusok vagy sebészek végzik és értelmezik, akik nem vesznek részt jelen tanulmányban.

Diagnosztikai kezelési protokoll. A résztvevő központokban a betegellátást az Európai Kardiológiai Társaság (ESC 2014) algoritmusa szerint irányítják. A klinikailag stabil betegek alacsony klinikai előteszt valószínűséggel (az ADD pontszám ≤1) és a D-dimer szintje <500 ng/mL FEU alkalmasnak tekinthető a diagnosztikai kizárásra (pl. az AAS kizárása fejlett aorta képalkotás nélkül). Az összes többi beteget, beleértve azokat a betegeket is, akiknél magas a klinikai előzetes vizsgálati valószínűség (amelyet az ADD pontszám ≥1 határoz meg), és azokat a betegeket, akiknek klinikai előteszt valószínűsége alacsony, D-dimerrel ≥500 ng/mL FEU, fejlett aorta képalkotásnak vetik alá. Ez a protokoll standard ellátásnak minősül a részt vevő központokban. A kezelőorvosok azonban eltérhetnek a protokoll indikációitól a klinikai forgatókönyv alapján, függetlenül attól, hogy a páciens részt vesz-e ebben a vizsgálatban.

Nyomon követési adatok. Az AAS-ek nehéz diagnosztizálni a betegség entitásait. Tekintettel a kezeletlen betegek AAS-inak súlyosságára, a vizsgálók azt feltételezik, hogy a nem diagnosztizált AAS-ban szenvedő egyének az ED-látogatástól számított 30 napon belül jelentős klinikai eseményeket tapasztalnak, amelyek végleges diagnózishoz vezetnek. Ezért minden vizsgálati beteg 30 napos klinikai követésben fog részt venni, hogy lehetővé tegye az eset pontos elbírálását.

Végső diagnózis. A végső diagnózist az egyes központokban dichotómiailag (AAS jelenléte vagy hiánya) két vezető vizsgáló állapítja meg, akik áttekintik az összes rendelkezésre álló klinikai adatot (beleértve az aorta képalkotó vizsgálatokat, az orvosi, sebészeti és boncolási feljegyzéseket, ha van ilyen). A felülvizsgálók vakok lesznek a teszt előtti valószínűségi értékelésre, a FoCUS megállapításokra és a D-dimer szintekre. A bírálók értékelik az AAS meglétét vagy hiányát, és meghatározzák az AAS típusát (akut aorta disszekció, aorta intramurális hematoma, áthatoló aortafekély vagy spontán aortarepedés) és a Stanford osztályozást. Az AAS-ben nem szenvedő betegeknél egy elterjedt alternatív diagnózis kerül meghatározásra.

Elemzési és statisztikai módszerek. A dichotóm adatok arányaiban lesznek kifejezve 95%-os megbízhatósági intervallumukkal (95% CI), a folytonos adatokat pedig átlaggal és szórással (SD). A dichotóm adatok összehasonlítására a chi-négyzet próbát, a normális eloszlású adatok összehasonlításához pedig a páratlan Student-féle t-próbát használjuk. A diagnosztikai tesztek és stratégiák diagnosztikai teljesítményét az érzékenység, a specifitás, a negatív/pozitív prediktív értékek és a negatív/pozitív valószínűségi arány kiszámításával értékelik. A sikertelenség arányát (vagy hamis negatív arányát) úgy számítják ki, hogy az AAS-t véglegesen diagnosztizáló betegek számát elosztják azon betegek számával, akik megfelelnek a kizárási kritériumoknak. A kizárási hatékonyságot úgy számítjuk ki, hogy a kizárási kritériumoknak megfelelő betegek számát osztjuk az összes bevont beteg számával. A beszabályozási hatékonyságot azon betegek számaként számítják ki, akik megfelelnek a beszabályozási kritériumoknak (pl. előrehaladott aorta képalkotás) osztva az összes bevont beteg számával. A P-értékek kétoldalúak, és a 0,05-nél alacsonyabb P-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül. Az elemzés a Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statisztikai csomaggal (17.0-s verzió, SPSS Inc., Chicago, Illinois) történik.

Minta nagysága. A vizsgálatot úgy méretezzük, hogy teszteljük azt a nullhipotézist, miszerint az integrált kizárási diagnosztikai stratégia meghibásodási aránya (alacsony valószínűség/DD-) meghaladja a 2%-ot. A kutatók irodalmi adatok alapján feltételezik, hogy a pontos meghibásodási arány 0,5%. 0,05-ös I-es típusú (alfa) és 0,2-es II-es típusú hibával (béta) körülbelül 496, kis valószínűséggel negatív DD-vel rendelkező beteget kell bevonni a nullhipotézis elutasításához. Feltéve, hogy az ilyen betegek a bevont alanyok 30%-át teszik ki, körülbelül 1653 beteget kell elemezni. Feltételezve, hogy a nyomon követés során a betegek 10%-os aránya elveszett, legalább 1837 beteget kell bevonni.