Geïntegreerd diagnostisch algoritme voor acuut aortasyndroom (PROFUNDUS)

Achtergrond en redenering. Acute aorta-syndromen (AAS's) zijn dodelijk en moeilijk te diagnosticeren cardiovasculaire noodsituaties. AAS's omvatten acute aorta-dissectie, intramuraal aorta-hematoom, penetrerend aorta-ulcus en spontane aorta-ruptuur. Een sluitende diagnose van AAS's vereist een geavanceerd beeldvormend onderzoek, zoals computertomografische angiografie (CTA), transoesofageale echocardiografie (TEE) of magnetische resonantiebeeldvorming. Deze onderzoeken zijn tijdrovend, kostbaar en vereisen vaak overplaatsing van patiënten naar gespecialiseerde klinische centra. CTA, het meest gebruikte geavanceerde beeldvormingsonderzoek voor vermoedelijke AAS's op de afdeling spoedeisende hulp (SEH), stelt patiënten bloot aan significante ioniserende straling en aan contrastmiddel, wat inherente risico's van anafylaxie en contrastnefropathie met zich meebrengt. Selectie van patiënten die een geavanceerd beeldvormingsonderzoek van de aorta nodig hebben, is daarom zorgwekkend. Er is behoefte aan gestandaardiseerd diagnostisch beheer van AAS-opwerking, en in het bijzonder aan een gevalideerd diagnostisch algoritme waarin op feiten gebaseerde beslissingsregels zijn opgenomen die het volgende mogelijk maken:

1. snelle identificatie van patiënten die dringende CTA noodzakelijk maken;
2. veilige uitsluiting van patiënten die geen CTA nodig hebben. Gebaseerd op beschikbare richtlijnen en verder bewijs, kunnen gestandaardiseerde beslissingsregels voor het in- en uitsluiten van AAS's effectief gebaseerd zijn op de integratie van: (1) gestandaardiseerde pre-test waarschijnlijkheidsbeoordeling, (2) bedside beeldvorming van de aorta met focus cardiale echografie (FoCUS) en (3) testen van biomarkers (D-dimeertest).

Doel van de studie. Het doel van de huidige studie is om de prestaties van geïntegreerde diagnostische algoritmen voor gestandaardiseerde diagnostische opwerking (rule-in/out) van AAS's te evalueren. Primaire uitkomst zal het optreden van AAS's zijn bij patiënten met een lage klinische pre-test waarschijnlijkheid die een negatief D-dimeer testresultaat presenteren.

Instelling. De studie zal worden uitgevoerd in verschillende internationale ED's. Deelnemende SEH's voldoen gedurende 24 uur / 7 dagen aan de volgende criteria, in hun dagelijkse klinische praktijk: (1) ervaren gebruik van FoCUS aan het bed, (2) lokale toegang tot urgente D-dimeer (DD) assay, (3) lokale toegang tot dringende CTA. Zowel hub- als spaakcentra mogen deelnemen aan het onderzoek, als de lokale telling >30.000 is bezoeken/jaren.

Studie ontwerp. Dit wordt een observationele, prospectieve, multicenter, internationale, non-profit, onderzoekergestuurde, uitkomst- en diagnostische nauwkeurigheidsstudie. Het onderzoeksprotocol impliceert geen enkele wijziging in de routinematige diagnostische en therapeutische benadering van patiënten met verdenking op AAS. Het enige verschil met standaardzorg is:

1. registratie van geselecteerde demografische en klinische gegevens van studiepatiënten, verkregen tijdens het index ED-bezoek;
2. follow-up (per telefoon of klinisch bezoek) van patiënten na 1 maand na het index-ED-bezoek, voor het verzamelen van geselecteerde klinische gegevens.

Studie bevolking. De studie zal worden uitgevoerd bij volwassen poliklinische patiënten die op de SEH worden beoordeeld op AAS-compatibele symptomen (pijn op de borst/buik/rug, syncope, neurologische uitval, ischemie van ledematen), bij wie AAS's door de behandelende arts(en) in de differentiaaldiagnose worden overwogen. Geschiktheid wordt bepaald tijdens of na medische evaluatie op de SEH en altijd voordat een definitieve diagnose wordt gesteld. In elk centrum start de rekrutering van patiënten na goedkeuring van de lokale ethische commissie.

Studiemethoden en organisatie. Patiënten worden op de SEH beoordeeld door een bevoegde arts die spoedeisende geneeskunde uitoefent en worden behandeld in overeenstemming met internationale richtlijnen. De aanbevolen zorgstandaard voor de diagnose en behandeling van patiënten met verdenking op AAS zal zijn zoals aangegeven in de richtlijnen van de European Society of Cardiology 2014 (zie de paragraaf Diagnostisch managementprotocol). Behandelende artsen mogen echter afwijken van de indicaties in de richtlijn op basis van het klinische scenario, ongeacht de deelname van de patiënt aan de huidige studie. Na medische evaluatie zal een klinische verdenking van AAS aanleiding geven tot mogelijke deelname aan het onderzoek. De behandelende arts of een geautoriseerde onderzoeker of medewerker van het onderzoek zal dan de toestemming van de patiënt (of naaste verwanten, indien noodzakelijk geacht) verkrijgen om deel te nemen aan het onderzoek en zal een gestandaardiseerd klinisch formulier invullen waarin de relevante klinische gegevens worden geregistreerd.

Pre-test waarschijnlijkheidsbeoordeling. Tijdens het indexbezoek zullen artsen relevante klinische gegevens verzamelen en de aanwezigheid/afwezigheid van vooraf gespecificeerde klinische variabelen evalueren. De pre-test waarschijnlijkheid van AAS zal worden beoordeeld met behulp van de risicoscore voor aortadetectie-dissectie (ADD's). De ADD's, aanbevolen door de AHA 2010 en de ESC 2014 richtlijnen, zijn gebaseerd op 12 variabelen georganiseerd in 3 categorieën. Patiënten worden geclassificeerd als lage waarschijnlijkheid als ADD's ≤1 is (d.w.z. die voldoen aan criteria in risicocategorie 0 of 1), of met grote waarschijnlijkheid als ADD ≥2 is (d.w.z. voldoen aan criteria 2 of 3 risicocategorieën). Tijdens de gegevensanalyse wordt de pre-testkans van AAS ook beoordeeld met de AORTA-score (AORTA's). De AORTA's, ontwikkeld en gevalideerd door de studiecoördinatoren, is een vereenvoudigde score op basis van slechts 6 ADD-variabelen. Patiënten worden geclassificeerd met een lage waarschijnlijkheid als AORTA's ≤1 is, of met een hoge waarschijnlijkheid als AORTA's ≥2 zijn. De op AORTA gebaseerde classificatie zal worden gebruikt bij gegevensanalyse en niet voor klinische beslissingen.

D-dimeer. D-dimeerniveaus zullen in het ziekenhuislaboratorium worden geanalyseerd op veneuze monsters met een geautomatiseerde test. Diagnostische tests zijn locatiespecifiek. In de onderzoekscentra zullen de D-dimeer-testresultaten door clinici worden geïnterpreteerd met behulp van een vaste grenswaarde van 500 ng/ml (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU). Gegevensanalyse zal ook de prestaties evalueren van een voor leeftijd aangepaste grenswaarde, berekend voor elke patiënt als: leeftijd (jaar) x 10, met een minimum van 500 ng/ml.

Gefocuste cardiale echografie. De behandelende arts, een cardioloog of een geautoriseerde onderzoeksonderzoeker die expert is op het gebied van echografie aan het bed, zal een FoCUS uitvoeren op studiepatiënten tijdens de ED-evaluatie, voorafgaand aan geavanceerde aortabeeldvormingstests of een operatie. Evaluatie van het hart en de aorta wordt uitgevoerd met de patiënt in liggende of linker laterale decubitusposities, waarbij de volgende weergaven worden gebruikt: (1) linker parasternale (lange as) en (2) suprasternale inkeping. Aanvullende weergaven, waaronder apicale, subcostale, rechter parasternale, abdominale en nek voor halsslagaders, zullen worden beslist door de behandelend arts.

Het volgende wordt beschouwd als directe echografische tekens van AAS's:

1. aanwezigheid van een intimale flap die twee aortalumen scheidt;
2. aanwezigheid van een intramurale aortaverdikking (cirkelvormige of crescentische verdikking van de aortawand >5 mm);
3. aanwezigheid van een kraterachtige uitstulping met gekartelde randen in de aortawand.

De volgende tekens zullen ook worden onderzocht, als mogelijke indirecte sonografische tekenen van AAS:

1. dilatatie van de thoracale aorta (diameter ≥4 cm);
2. pericardiale effusie of tamponade
3. aortaklepregurgitatie bij kleuren-Doppler (minstens matig), gebaseerd op subjectieve evaluatie.

Geïntegreerde diagnostische strategieën. In studiecentra zal AAS worden beschouwd als uitgesloten zonder geavanceerde beeldvorming door een D-dimeer niveau <500 ng/ml, bij patiënten met een lage klinische pre-testkans beoordeeld met de ADD's. De studie zal ook alternatieve diagnostische strategieën beoordelen en vergelijken die pre-test waarschijnlijkheidsbeoordeling, FoCUS en D-dimeer (DD) integreren. Data-analyse zal alle mogelijke integraties van deze tools evalueren. Op basis van het beschikbare bewijs zijn de belangrijkste uitsluitstrategieën: ADD's/DD 500 ng/ml, ADD's/DD aangepast aan leeftijd, AORTA's/DD 500 ng/ml, AORTA's/DD aangepast aan leeftijd. FoCUS-resultaten zullen variabel worden gecombineerd om de diagnostische prestaties te optimaliseren.

Geavanceerde beeldvorming van de aorta. Het geavanceerde beeldvormingsonderzoek van de aorta dat wordt gebruikt om een ​​diagnose van AAS te bevestigen of te weigeren, is CTA, TEE of magnetische resonantie-angiografie, uitgevoerd door artsen die niet betrokken zijn bij de huidige studie, volgens lokale procedures. De deelname van patiënten aan het onderzoek verandert niets aan het standaard patiëntenbeheer en heeft geen invloed op de medische beslissing om beeldvorming van de aorta uit te voeren. Instrumenten die voor beeldvorming worden gebruikt, zijn locatiespecifiek. Deze onderzoeken zullen worden uitgevoerd en geïnterpreteerd door gespecialiseerde radiologen, cardiologen of chirurgen die niet betrokken zijn bij dit onderzoek.

Diagnostisch beheerprotocol. In de deelnemende centra wordt de patiëntenzorg beheerd volgens het algoritme van de European Society of Cardiology (ESC 2014). Klinisch stabiele patiënten met een lage klinische pre-testkans (gedefinieerd door ADD-score ≤1) en een D-dimeerniveau <500 ng/ml FEU, worden geschikt geacht voor diagnostische uitsluiting (d.w.z. uitsluiting van AAS zonder geavanceerde beeldvorming van de aorta uit te voeren). Alle andere patiënten, inclusief patiënten met een hoge klinische pre-testkans (gedefinieerd door ADD-score ≥1) en patiënten met een lage klinische pre-testkans met D-dimeer ≥500 ng/ml FEU, zullen worden onderworpen aan geavanceerde beeldvorming van de aorta. Dit protocol wordt beschouwd als standaardzorg in de deelnemende centra. Behandelende artsen mogen echter afwijken van protocolindicaties op basis van het klinische scenario en ongeacht de deelname van de patiënt aan de huidige studie.

Vervolg gegevens. AAS's zijn moeilijk te diagnosticeren ziekte-entiteiten. Gezien de ernst van AAS's bij onbehandelde patiënten, gaan onderzoekers ervan uit dat personen met een niet-gediagnosticeerde AAS binnen 30 dagen na het SEH-bezoek grote klinische gebeurtenissen zullen ervaren die leiden tot een definitieve diagnose. Daarom zullen alle studiepatiënten een klinische follow-up van 30 dagen ondergaan om een ​​nauwkeurige beoordeling van de zaak mogelijk te maken.

Definitieve diagnose. De definitieve diagnose zal in elk centrum dichotoom (aanwezigheid of afwezigheid van een AAS) worden vastgesteld door twee senior onderzoekers, die alle beschikbare klinische gegevens zullen beoordelen (inclusief aortabeeldvormingsonderzoeken, medische, chirurgische, autopsieverslagen indien van toepassing). Beoordelaars zullen blind zijn voor de pre-test waarschijnlijkheidsbeoordeling, FoCUS-bevindingen en D-dimeerniveaus. De beoordelaars beoordelen de aan- of afwezigheid van een AAS en definiëren het AAS-type (acute aorta-dissectie, aorta-intramuraal hematoom, penetrerende aorta-zweer of spontane aorta-ruptuur) en de Stanford-classificatie. Bij patiënten zonder AAS zal een gangbare alternatieve diagnose worden gedefinieerd.

Analyse en statistische methoden. Dichotome gegevens worden uitgedrukt als proporties met hun 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) en continue gegevens als gemiddelde en standaarddeviatie (SD). De chi-kwadraattoets wordt gebruikt voor de vergelijking van dichotome gegevens en de ongepaarde Student's t-toets wordt gebruikt om normaal verdeelde gegevens te vergelijken. De diagnostische prestaties van diagnostische tests en strategieën zullen worden beoordeeld door het berekenen van sensitiviteit, specificiteit, negatief/positief voorspellende waarden en negatief/positief waarschijnlijkheidsratio's. Het faalpercentage (of fout-negatieve proportie) wordt berekend als het aantal patiënten met een definitieve diagnose van AAS, gedeeld door het aantal patiënten dat voldoet aan de uitsluitingscriteria. De uitsluitingsefficiëntie wordt berekend als het aantal patiënten dat aan de uitsluitingscriteria voldoet, gedeeld door het aantal opgenomen patiënten. De regelefficiëntie wordt berekend als het aantal patiënten dat voldoet aan de regelcriteria (d.w.z. doorgaan naar geavanceerde beeldvorming van de aorta) gedeeld door het aantal van alle geïncludeerde patiënten. P-waarden zijn tweezijdig en een P-waarde lager dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. De analyse zal worden uitgevoerd met het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistisch pakket (versie 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Steekproefgrootte. De studie zal worden gedimensioneerd om de nulhypothese te testen dat het faalpercentage van de geïntegreerde diagnostische strategie voor uitsluiten (lage waarschijnlijkheid/DD-) hoger is dan 2%. Onderzoekers gaan op basis van literatuurgegevens uit van een punctueel uitvalpercentage van 0,5%. Met een type I-fout (alfa) van 0,05 en een type II-fout (bèta) van 0,2, zullen ongeveer 496 patiënten met een lage waarschijnlijkheid met een negatieve DD moeten worden ingeschreven om de nulhypothese te verwerpen. Ervan uitgaande dat dergelijke patiënten 30% van de ingeschreven proefpersonen zijn, zouden ongeveer 1653 patiënten moeten worden geanalyseerd. Uitgaande van een percentage verloren patiënten van 10% bij de follow-up, zouden ten minste 1837 patiënten moeten worden ingeschreven.