Algoritmo diagnostico integrato per le sindromi aortiche acute (PROFUNDUS)

Contesto e motivazione. Le sindromi aortiche acute (AAS) sono letali e difficili da diagnosticare emergenze cardiovascolari. Gli AAS includono la dissezione aortica acuta, l'ematoma aortico intramurale, l'ulcera aortica penetrante e la rottura spontanea dell'aorta. Una diagnosi conclusiva di AAS richiede un esame di imaging avanzato, come l'angiografia tomografica computerizzata (CTA), l'ecocardiografia transesofagea (TEE) o la risonanza magnetica. Questi esami richiedono molto tempo, sono costosi e spesso richiedono il trasferimento dei pazienti in centri clinici specializzati. CTA, l'esame di imaging avanzato più frequentemente utilizzato per sospetti AAS nel dipartimento di emergenza (DE), espone i pazienti a radiazioni ionizzanti significative e al mezzo di contrasto, portando rischi intrinseci di anafilassi e nefropatia da contrasto. La selezione dei pazienti che richiedono un esame di imaging avanzato dell'aorta è quindi preoccupante. È necessaria una gestione diagnostica standardizzata del workup AAS, e in particolare un algoritmo diagnostico convalidato che incorpori regole decisionali basate sull'evidenza che consentano:

1. rapida identificazione dei pazienti che necessitano di CTA urgente;
2. esclusione sicura dei pazienti che non necessitano di CTA. Sulla base delle linee guida disponibili e di ulteriori prove, le regole decisionali standardizzate per la regola e l'esclusione degli AAS possono effettivamente basarsi sull'integrazione di: (1) valutazione della probabilità pre-test standardizzata, (2) imaging al letto del paziente dell'aorta con ecografia cardiaca focalizzata (FoCUS) e (3) test sui biomarcatori (test del D-dimero).

Scopo dello studio. Lo scopo del presente studio è valutare le prestazioni degli algoritmi diagnostici integrati per il workup diagnostico standardizzato (rule-in/out) degli AAS. L'esito primario sarà l'insorgenza di AAS in pazienti con bassa probabilità clinica pre-test che presentano un risultato negativo del test del D-dimero.

Collocamento. Lo studio sarà condotto in diversi ED internazionali. I PS partecipanti soddisferanno i seguenti criteri per 24 ore / 7 giorni, nella loro pratica clinica di routine: (1) uso esperto di FoCUS al posto letto, (2) accesso locale al dosaggio urgente del D-dimero (DD), (3) accesso locale a invito all'azione urgente. Entrambi i centri hub e spoke potranno partecipare allo studio, se il censimento locale è >30.000 visite/anni.

Progettazione dello studio. Questo sarà uno studio osservazionale, prospettico, multicentrico, internazionale, senza scopo di lucro, guidato dai ricercatori, sui risultati e sull'accuratezza diagnostica. Il protocollo dello studio non implica alcuna modifica nell'approccio diagnostico e terapeutico di routine ai pazienti con sospetta SAA. L'unica differenza rispetto alle cure standard sarà:

1. registrazione di dati demografici e clinici selezionati dei pazienti dello studio, ottenuti durante la visita indice in PS;
2. follow-up (telefonico o visita clinica) dei pazienti dopo 1 mese dalla visita indice in PS, per la raccolta di dati clinici selezionati.

Popolazione di studio. Lo studio sarà condotto su pazienti ambulatoriali adulti valutati in PS per sintomi compatibili con AAS (dolore toracico/addominale/dorsale, sincope, deficit neurologico, ischemia degli arti), nei quali gli AAS sono considerati in diagnosi differenziale dal/i medico/i curante/i. L'idoneità sarà definita durante o dopo la valutazione medica in PS e sempre prima di stabilire una diagnosi definitiva. In ogni centro, il reclutamento dei pazienti inizierà dopo aver ottenuto l'approvazione del Comitato Etico locale.

Metodi di studio e organizzazione. I pazienti saranno valutati in PS da un medico autorizzato che pratica la medicina d'urgenza e saranno gestiti in conformità con le linee guida internazionali. Lo standard di cura raccomandato per la diagnosi e il trattamento dei pazienti con sospetta SAA sarà quello indicato dalle linee guida della Società Europea di Cardiologia 2014 (vedere la sezione del protocollo di gestione diagnostica). Tuttavia, i medici curanti potranno derogare alle indicazioni delle linee guida sulla base dello scenario clinico, indipendentemente dalla partecipazione del paziente al presente studio. Dopo la valutazione medica, un sospetto clinico di AAS richiederà un possibile arruolamento nello studio. Il medico curante o uno sperimentatore o collaboratore autorizzato alla ricerca dello studio acquisirà quindi il consenso del paziente (o del parente prossimo, se ritenuto necessario) a partecipare allo studio e compilerà un modulo clinico standardizzato registrando i dati clinici pertinenti.

Valutazione della probabilità pre-test. Durante la visita indice, i medici raccoglieranno dati clinici rilevanti e valuteranno la presenza/assenza di variabili cliniche pre-specificate. La probabilità pre-test di AAS sarà valutata utilizzando il punteggio del rischio di dissezione aortica (ADD). L'ADD, raccomandato dalle linee guida AHA 2010 e ESC 2014, si basa su 12 variabili organizzate in 3 categorie. I pazienti sono classificati con bassa probabilità se ADDs è ≤1 (cioè soddisfa i criteri nella categoria di rischio 0 o 1), o con alta probabilità se ADDs è ≥2 (cioè soddisfa i criteri 2 o 3 categorie di rischio). Durante l'analisi dei dati, la probabilità pre-test di AAS sarà valutata anche con il punteggio AORTA (AORTAs). L'AORTAs, sviluppato e validato dai Coordinatori dello Studio, è un punteggio semplificato basato su sole 6 variabili ADDs. I pazienti sono classificati a bassa probabilità se AORTAs è ≤1, o ad alta probabilità se AORTAs è ≥2. La classificazione basata su AORTA sarà utilizzata nell'analisi dei dati e non per la decisione clinica.

D-dimero. I livelli di D-dimero saranno analizzati nel laboratorio dell'ospedale su campioni venosi con un test automatizzato. I test diagnostici saranno sito-specifici. Nei centri dello studio, i risultati del test del D-dimero saranno interpretati dai medici utilizzando un cutoff fisso di 500 ng/ml (unità equivalente di fibrinogeno, FEU). L'analisi dei dati valuterà anche le prestazioni di un cutoff aggiustato per l'età, calcolato in ciascun paziente come: età (anni) x 10, con un minimo di 500 ng/mL.

Ecografia cardiaca focalizzata. Il medico curante, un cardiologo o un ricercatore autorizzato esperto in ecografia di emergenza al letto del paziente eseguirà un FoCUS sui pazienti dello studio durante la valutazione ED, prima dei test avanzati di imaging aortico o dell'intervento chirurgico. La valutazione del cuore e dell'aorta verrà eseguita con il paziente in posizione supina o in decubito laterale sinistro, utilizzando le seguenti viste: (1) vista parasternale sinistra (asse lungo) e (2) vista soprasternale. Ulteriori viste tra cui apicale, subcostale, parasternale destro, addominale e del collo per le arterie carotidi saranno decise dal medico curante.

I seguenti saranno considerati segni ecografici diretti di AAS:

1. presenza di un lembo intimale che separa due lumi aortici;
2. presenza di un ispessimento aortico intramurale (ispessimento circolare o semilunare della parete aortica >5 mm);
3. presenza di una sporgenza simile a un cratere con bordi frastagliati nella parete aortica.

Saranno anche ricercati i seguenti segni, come potenziali segni ecografici indiretti di AAS:

1. dilatazione dell'aorta toracica (diametro ≥4 cm);
2. versamento pericardico o tamponamento
3. rigurgito valvolare aortico al color Doppler (almeno moderato), basato su valutazione soggettiva.

Strategie diagnostiche integrate. Nei centri di studio, l'AAS sarà considerata esclusa senza imaging avanzato da un livello di D-dimero <500 ng/mL, in pazienti con una bassa probabilità clinica pre-test valutata con gli ADD. Lo studio valuterà e confronterà anche strategie diagnostiche alternative che integrino la valutazione della probabilità pre-test, FoCUS e D-dimero (DD). L'analisi dei dati valuterà tutte le possibili integrazioni di questi strumenti. Sulla base delle prove disponibili, le principali strategie di esclusione saranno: ADD/DD 500 ng/ml, ADD/DD aggiustato per età, AORTA/DD 500 ng/ml, AORTA/DD aggiustato per età. I risultati di FoCUS saranno combinati in modo variabile per ottimizzare le prestazioni diagnostiche.

Imaging avanzato dell'aorta. L'esame di imaging aortico avanzato utilizzato per confermare o rifiutare una diagnosi di AAS sarà CTA, TEE o angiografia a risonanza magnetica, eseguita da medici non coinvolti nel presente studio, secondo le procedure locali. L'arruolamento dei pazienti nello studio non cambierà la gestione standard dei pazienti e non influirà sulla decisione medica di eseguire l'imaging aortico. Gli strumenti utilizzati per l'imaging saranno specifici del sito. Questi esami saranno eseguiti e interpretati da radiologi specializzati, cardiologi o chirurghi non coinvolti nel presente studio.

Protocollo di gestione diagnostica. Nei centri partecipanti, la cura del paziente sarà gestita secondo l'algoritmo della Società Europea di Cardiologia (ESC 2014). I pazienti clinicamente stabili con una bassa probabilità clinica pre-test (definita dal punteggio ADD ≤1) e un livello di D-dimero <500 ng/mL FEU, saranno considerati idonei per l'esclusione diagnostica (es. esclusione di AAS senza eseguire imaging avanzato dell'aorta). Tutti gli altri pazienti, compresi i pazienti con alta probabilità clinica pre-test (definita dal punteggio ADD ≥1) e i pazienti con bassa probabilità clinica pre-test con D-dimero ≥500 ng/mL FEU, saranno sottoposti a imaging aortico avanzato. Questo protocollo sarà considerato uno standard di cura nei centri partecipanti. Tuttavia, i medici curanti potranno derogare alle indicazioni del protocollo in base allo scenario clinico e indipendentemente dalla partecipazione del paziente al presente studio.

Dati di follow-up. Gli AAS sono entità patologiche difficili da diagnosticare. Data la gravità degli AAS nei pazienti non trattati, i ricercatori presumono che gli individui con un AAS non diagnosticato sperimenterebbero eventi clinici importanti che porterebbero a una diagnosi conclusiva entro 30 giorni dalla visita in PS. Pertanto, tutti i pazienti dello studio entreranno in un follow-up clinico di 30 giorni per consentire un'accurata valutazione del caso.

Diagnosi finale. La diagnosi finale sarà stabilita in ogni centro in modo dicotomico (presenza o assenza di un AAS) da due ricercatori senior, che esamineranno tutti i dati clinici disponibili (inclusi studi di imaging aortico, record medici, chirurgici, autoptici se applicabile). I revisori saranno all'oscuro della valutazione delle probabilità pre-test, dei risultati di FoCUS e dei livelli di D-dimero. I revisori giudicheranno la presenza o l'assenza di un AAS e definiranno il tipo di AAS (dissezione aortica acuta, ematoma intramurale aortico, ulcera aortica penetrante o rottura aortica spontanea) e la classificazione di Stanford. Nei pazienti senza AAS, verrà definita una diagnosi alternativa prevalente.

Analisi e metodi statistici. I dati dicotomici saranno espressi come proporzioni con il loro intervallo di confidenza al 95% (95% CI) ei dati continui come media e deviazione standard (SD). Il test del chi quadrato verrà utilizzato per il confronto di dati dicotomici e il test t di Student non appaiato verrà utilizzato per confrontare dati distribuiti normalmente. Le prestazioni diagnostiche dei test e delle strategie diagnostiche saranno valutate calcolando sensibilità, specificità, valori predittivi negativi/positivi e rapporti di verosimiglianza negativi/positivi. Il tasso di fallimento (o percentuale di falsi negativi) sarà calcolato come il numero di pazienti con una diagnosi finale di AAS diviso per il numero di pazienti che soddisfano i criteri di esclusione. L'efficienza di esclusione sarà calcolata come il numero di pazienti che soddisfano i criteri di esclusione diviso per il numero di tutti i pazienti inclusi. L'efficienza della regola sarà calcolata come il numero di pazienti che soddisfano i criteri della regola (ad es. procedendo all'imaging avanzato dell'aorta) diviso per il numero di tutti i pazienti inclusi. I valori P saranno bilaterali e un valore P inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo. L'analisi verrà eseguita con il pacchetto statistico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (versione 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Misura di prova. Lo studio sarà dimensionato per testare l'ipotesi nulla che il tasso di fallimento della strategia diagnostica integrata di esclusione (bassa probabilità/DD-) superi il 2%. Gli investigatori presumono, sulla base dei dati della letteratura, che il tasso di fallimento puntuale sia dello 0,5%. Con un errore di tipo I (alfa) di 0,05 e un errore di tipo II (beta) di 0,2, dovranno essere arruolati circa 496 pazienti con bassa probabilità con DD negativo, per rifiutare l'ipotesi nulla. Supponendo che tali pazienti siano il 30% dei soggetti arruolati, dovrebbero essere analizzati circa 1653 pazienti. Assumendo un tasso del 10% di pazienti persi al follow-up, dovrebbero essere arruolati almeno 1837 pazienti.