Integrovaný diagnostický algoritmus pro akutní aortální syndrom (PROFUNDUS)

Pozadí a zdůvodnění. Akutní aortální syndromy (AAS) jsou smrtící a obtížně diagnostikovatelné kardiovaskulární mimořádné události. AAS zahrnují akutní disekci aorty, intramurální aortální hematom, penetrující aortální vřed a spontánní rupturu aorty. Jednoznačná diagnóza AAS vyžaduje pokročilé zobrazovací vyšetření, jako je počítačová tomografická angiografie (CTA), transezofageální echokardiografie (TEE) nebo magnetická rezonance. Tato vyšetření jsou časově náročná, nákladná a často vyžadují převoz pacientů do specializovaných klinických center. CTA, nejčastěji používané pokročilé zobrazovací vyšetření pro suspektní AAS na oddělení urgentního příjmu, vystavuje pacienty významnému ionizujícímu záření a kontrastní látce, což s sebou nese přirozené riziko anafylaxe a kontrastní nefropatie. Výběr pacientů vyžadujících pokročilé zobrazovací vyšetření aorty je proto znepokojující. Existuje potřeba standardizovaného diagnostického řízení zpracování AAS, a zejména validovaného diagnostického algoritmu zahrnujícího rozhodovací pravidla založená na důkazech, která umožní:

1. rychlá identifikace pacientů vyžadujících urgentní CTA;
2. bezpečné vyloučení pacientů nevyžadujících CTA. Na základě dostupných pokynů a dalších důkazů mohou standardizovaná rozhodovací pravidla pro pravidlo-in a vyloučení AAS účinně založena na integraci: (1) standardizovaného hodnocení pravděpodobnosti před testem, (2) zobrazování aorty u lůžka s fokusačním ultrazvukem srdce (FoCUS) a (3) testování biomarkerů (test D-dimerů).

Cíl studie. Cílem této studie je vyhodnotit výkonnost integrovaných diagnostických algoritmů pro standardizované diagnostické zpracování (rule-in/out) AAS. Primárním výsledkem bude výskyt AAS u pacientů s nízkou klinickou pravděpodobností před testem s negativním výsledkem testu D-dimeru.

Nastavení. Studie bude provedena v několika mezinárodních ED. Zúčastněné ED budou splňovat následující kritéria po dobu 24 hodin / 7 dní ve své běžné klinické praxi: (1) zkušené použití FoCUS u lůžka, (2) místní přístup k urgentnímu testu D-dimeru (DD), (3) místní přístup k urgentní CTA. Jak centrální, tak i mluvená centra se budou moci zúčastnit studie, pokud bude místní sčítání >30 000 návštěv/roky.

Studovat design. Půjde o observační, prospektivní, multicentrickou, mezinárodní, neziskovou, výzkumnými pracovníky řízenou studii výsledků a diagnostické přesnosti. Protokol studie nezahrnuje žádnou úpravu rutinního diagnostického a terapeutického přístupu k pacientům s podezřením na AAS. Jediný rozdíl oproti standardní péči bude:

1. registrace vybraných demografických a klinických dat pacientů studie, získaných během indexové návštěvy ED;
2. sledování (telefonicky nebo klinickou návštěvou) pacientů po 1 měsíci od indexové návštěvy ED pro sběr vybraných klinických dat.

Studijní populace. Studie bude provedena na dospělých ambulantních pacientech hodnocených na ED na symptomy kompatibilní s AAS (bolesti na hrudi/břichu/zádech, synkopa, neurologický deficit, ischemie končetiny), u kterých jsou AAS v diferenciální diagnostice zvažovány ošetřujícím lékařem (lékaři). Způsobilost bude definována během nebo po lékařském vyšetření na ED a vždy před stanovením konečné diagnózy. V každém centru bude nábor pacientů zahájen po získání souhlasu místní Etické komise.

Metody a organizace studia. Pacienti budou na ED hodnoceni oprávněným lékařem provozujícím urgentní medicínu a budou řízeni v souladu s mezinárodními směrnicemi. Doporučený standard péče pro diagnostiku a léčbu pacientů s podezřením na AAS bude odpovídat doporučením Evropské kardiologické společnosti 2014 (viz část Protokol diagnostického managementu). Ošetřující lékaři se však budou moci odchýlit od doporučených indikací na základě klinického scénáře, bez ohledu na účast pacienta v této studii. Po lékařském zhodnocení vyzve klinické podezření na AAS k možnému zařazení do studie. Ošetřující lékař nebo oprávněný zkoušející nebo spolupracovník výzkumu studie poté získá souhlas pacienta (nebo jeho nejbližšího příbuzného, ​​pokud to bude považováno za nutné) k účasti ve studii a vyplní standardizovaný klinický formulář registrující relevantní klinická data.

Předtestové hodnocení pravděpodobnosti. Během indexové návštěvy lékaři shromáždí relevantní klinická data a vyhodnotí přítomnost/nepřítomnost předem specifikovaných klinických proměnných. Předtestovací pravděpodobnost AAS bude hodnocena pomocí skóre rizika disekce aortální detekce (ADDs). ADD, doporučené směrnicemi AHA 2010 a ESC 2014, jsou založeny na 12 proměnných uspořádaných do 3 kategorií. Pacienti jsou klasifikováni s nízkou pravděpodobností, pokud je ADD ≤1 (tj. splňující kritéria v 0 nebo 1 rizikové kategorii), nebo s vysokou pravděpodobností, pokud je ADDs ≥2 (tj. splňující kritéria 2 nebo 3 kategorie rizika). Při analýze dat bude předtestovací pravděpodobnost AAS posuzována také pomocí AORTA skóre (AORTAs). Hodnoty AORTA, vyvinuté a ověřené koordinátory studie, jsou zjednodušené skóre založené pouze na 6 proměnných ADD. Pacienti jsou klasifikováni s nízkou pravděpodobností, pokud jsou AORTA ≤1, nebo s vysokou pravděpodobností, pokud jsou AORTA ≥2. Klasifikace založená na AORTA bude použita při analýze dat, nikoli pro klinické rozhodnutí.

D-dimer. Hladiny D-dimerů budou analyzovány v nemocniční laboratoři na žilních vzorcích automatickým testem. Diagnostické testy budou specifické pro dané místo. Ve studijních centrech budou výsledky testu D-dimerů interpretovány klinickými lékaři pomocí fixní hranice 500 ng/ml (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU). Analýza dat také vyhodnotí výkon věkově přizpůsobeného cutoff, vypočítaného u každého pacienta jako: věk (roky) x 10, s minimem 500 ng/ml.

Fokusovaný srdeční ultrazvuk. Ošetřující lékař, kardiolog nebo autorizovaný zkoušející výzkumný pracovník, odborník na urgentní ultrasonografii u lůžka, provede FoCUS u studovaných pacientů během hodnocení ED, před pokročilými zobrazovacími testy aorty nebo před operací. Vyhodnocení srdce a aorty bude provedeno s pacientem v poloze na zádech nebo na levém boku s použitím následujících pohledů: (1) levý parasternální (dlouhá osa) a (2) suprasternální pohled na zářez. O dalších pohledech včetně apikálních, subkostálních, pravých parasternálních, břišních a krčních pro karotidové tepny rozhodne ošetřující lékař.

Za přímé sonografické známky AAS budou považovány následující:

1. přítomnost intimální chlopně oddělující dva lumen aorty;
2. přítomnost intramurálního ztluštění aorty (kruhové nebo srpovité ztluštění stěny aorty > 5 mm);
3. přítomnost kráterovitého výběžku se zubatými okraji ve stěně aorty.

Jako potenciální nepřímé sonografické příznaky AAS budou zkoumány také následující příznaky:

1. dilatace hrudní aorty (průměr ≥4 cm);
2. perikardiální výpotek nebo tamponáda
3. regurgitace aortální chlopně při barevném dopplerovském vyšetření (alespoň střední), na základě subjektivního hodnocení.

Integrované diagnostické strategie. Ve studijních centrech bude AAS považováno za vyloučené bez pokročilého zobrazování hladinou D-dimeru <500 ng/ml, u pacientů s nízkou klinickou pravděpodobností před testem hodnoceným pomocí ADD. Studie také posoudí a porovná alternativní diagnostické strategie zahrnující hodnocení pravděpodobnosti před testem, FoCUS a D-dimer (DD). Analýza dat vyhodnotí všechny možné integrace těchto nástrojů. Na základě dostupných důkazů budou klíčové strategie vyloučení: ADDs/DD 500 ng/ml, ADDs/DD přizpůsobené věku, AORTA/DD 500 ng/ml, AORTA/DD přizpůsobené věku. Výsledky FoCUS budou variabilně kombinovány pro optimalizaci diagnostického výkonu.

Pokročilé zobrazování aorty. Pokročilé zobrazovací vyšetření aorty používané k potvrzení nebo odmítnutí diagnózy AAS bude CTA, TEE nebo magnetická rezonanční angiografie, prováděné lékaři, kteří nejsou zapojeni do této studie, podle místních postupů. Zařazení pacienta do studie nezmění standardní léčbu pacientů a neovlivní lékařské rozhodnutí provést zobrazení aorty. Nástroje používané pro zobrazování budou specifické pro dané místo. Tato vyšetření budou prováděna a interpretována specializovanými radiology, kardiology nebo chirurgy, kteří nejsou zapojeni do této studie.

Protokol správy diagnostiky. V zúčastněných centrech bude péče o pacienty řízena podle algoritmu Evropské kardiologické společnosti (ESC 2014). Klinicky stabilní pacienti s nízkou klinickou pravděpodobností před testem (definovanou ADD skóre ≤1) a hladinou D-dimeru <500 ng/ml FEU budou považováni za vhodné pro diagnostické vyloučení (tj. vyloučení AAS bez provedení pokročilého zobrazení aorty). Všichni ostatní pacienti, včetně pacientů s vysokou klinickou předtestovou pravděpodobností (definovanou ADD skóre ≥1) a pacientů s nízkou klinickou předtestovou pravděpodobností s D-dimerem ≥500 ng/ml FEU, budou podrobeni pokročilému zobrazení aorty. Tento protokol bude považován za standardní péči v zúčastněných centrech. Ošetřující lékaři se však budou moci odchýlit od indikací protokolu na základě klinického scénáře a bez ohledu na účast pacienta v této studii.

Následná data. AAS se obtížně diagnostikují. Vzhledem k závažnosti AAS u neléčených pacientů vědci předpokládají, že u jedinců s nediagnostikovaným AAS by do 30 dnů od návštěvy ED došlo k závažným klinickým příhodám vedoucím ke konečné diagnóze. Všichni pacienti ve studii proto vstoupí do 30denního klinického sledování, aby bylo umožněno přesné posouzení případu.

Konečná diagnóza. Konečná diagnóza bude stanovena v každém centru dichotomicky (přítomnost nebo nepřítomnost AAS) dvěma vedoucími zkoušejícími, kteří zhodnotí všechna dostupná klinická data (včetně studií zobrazení aorty, lékařských, chirurgických a pitevních záznamů, pokud jsou použitelné). Recenzenti budou zaslepeni k hodnocení pravděpodobnosti před testem, nálezům FoCUS a hladinám D-dimerů. Recenzenti posoudí přítomnost nebo nepřítomnost AAS a definují typ AAS (akutní disekce aorty, aortální intramurální hematom, penetrující aortální vřed nebo spontánní ruptura aorty) a Stanfordova klasifikace. U pacientů bez AAS bude definována převládající alternativní diagnóza.

Analýza a statistické metody. Dichotomická data budou vyjádřena jako podíly s jejich 95% intervalem spolehlivosti (95% CI) a spojitá data jako průměr a standardní odchylka (SD). Pro srovnání dichotomických dat bude použit chí kvadrát test a pro srovnání normálně rozdělených dat nepárový Studentův t-test. Diagnostická výkonnost diagnostických testů a strategií bude hodnocena pomocí výpočetní senzitivity, specificity, negativních/pozitivních prediktivních hodnot a negativních/pozitivních poměrů pravděpodobnosti. Míra selhání (nebo falešně negativní podíl) bude vypočtena jako počet pacientů s konečnou diagnózou AAS dělený počtem pacientů splňujících kritéria vyloučení. Účinnost vyloučení bude vypočítána jako počet pacientů splňujících kritéria vyloučení dělený počtem všech zahrnutých pacientů. Účinnost pravidla bude vypočítána jako počet pacientů splňujících kritéria pravidla (tj. přistupující k pokročilému zobrazení aorty) děleno počtem všech zahrnutých pacientů. P-hodnoty budou oboustranné a P-hodnota nižší než 0,05 bude považována za statisticky významnou. Analýza bude provedena pomocí statistického balíčku Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (verze 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Velikost vzorku. Studie bude dimenzována tak, aby ověřila nulovou hypotézu, že míra selhání integrované diagnostické strategie vyloučení (nízká pravděpodobnost/DD-) přesahuje 2 %. Vyšetřovatelé na základě literárních údajů předpokládají, že míra přesného selhání je 0,5 %. S chybou typu I (alfa) 0,05 a chybou typu II (beta) 0,2 bude muset být zapsáno přibližně 496 pacientů s nízkou pravděpodobností s negativní DD, aby byla zamítnuta nulová hypotéza. Za předpokladu, že takoví pacienti tvoří 30 % zapsaných subjektů, mělo by být analyzováno přibližně 1653 pacientů. Za předpokladu 10% ztráty pacientů při sledování by mělo být zařazeno alespoň 1837 pacientů.