急性大動脈症候群の統合診断アルゴリズム (PROFUNDUS)

背景と根拠。 急性大動脈症候群 (AASs) は致命的であり、心臓血管の緊急事態を診断することは困難です。 AAS には、急性大動脈解離、壁内大動脈血腫、穿通性大動脈潰瘍、自然大動脈破裂が含まれます。 AAS の決定的な診断には、コンピューター断層撮影血管造影 (CTA)、経食道心エコー検査 (TEE)、または磁気共鳴画像法などの高度な画像検査が必要です。 これらの検査は時間と費用がかかり、多くの場合、患者を専門の臨床センターに移送する必要があります。 CTA は、救急科 (ED) で AAS が疑われる場合に最も頻繁に使用される高度な画像検査であり、患者を重大な電離放射線および造影剤にさらし、アナフィラキシーおよび造影剤腎症の固有のリスクを伴います。 したがって、高度な大動脈画像検査を必要とする患者の選択は心配です。 AAS ワークアップの標準化された診断管理、特に以下を可能にする証拠に基づく決定ルールを組み込んだ検証済みの診断アルゴリズムが必要です。

1. 緊急の CTA を必要とする患者の迅速な識別。
2. CTA を必要としない患者の安全な除外。 利用可能なガイドラインとさらなる証拠に基づいて、AAS のルールインおよびルールアウトの標準化された決定ルールは、(1) 標準化された検査前確率評価、(2) フォーカス心臓超音波による大動脈のベッドサイドイメージングの統合に効果的に基づくことができます。 (FoCUS)、および (3) バイオ マーカー テスト (D ダイマー アッセイ)。

研究の目的。 本研究の目的は、AAS の標準化された診断ワークアップ (ルールイン/アウト) のための統合診断アルゴリズムのパフォーマンスを評価することです。 主要な結果は、陰性のDダイマー検査結果を示す臨床検査前の確率が低い患者におけるAASの発生です。

設定。 この研究は、いくつかの国際EDで実施されます。 参加する ED は、通常の臨床診療において 24 時間 / 7 日間、次の基準を満たすものとします。緊急CTA。 地域の国勢調査が 30.000 を超える場合、ハブ センターとスポーク センターの両方が調査に参加できます。 訪問/年。

デザインを研究します。 これは、観察的、前向き、多施設、国際的、非営利、研究者主導、結果および診断精度の研究になります。 研究プロトコルは、AASが疑われる患者に対する日常的な診断および治療アプローチの変更を意味するものではありません。 標準ケアとの唯一の違いは次のとおりです。

1. インデックスED訪問中に取得された、研究患者の選択された人口統計および臨床データの登録。
2. 選択された臨床データを収集するための、インデックス ED 訪問から 1 か月後の患者のフォローアップ (電話または臨床訪問による)。

調査対象母集団。 この研究は、主治医によってAASが鑑別診断で考慮されている、AAS適合症状（胸部/腹部/背中の痛み、失神、神経学的欠損、四肢虚血）についてEDで評価された成人外来患者で実施されます。 適格性は、ED での医学的評価中またはその後、常に最終診断が確立される前に定義されます。 各センターでは、地元の倫理委員会から承認を得た後に患者募集を開始します。

研究方法と組織。 患者は、緊急医療を実践する認可された医師によって ED で評価され、国際ガイドラインに従って管理されます。 AAS が疑われる患者の診断と治療に推奨される標準治療は、2014 年の欧州心臓病学会のガイドラインに示されているとおりです (診断管理プロトコルのセクションを参照)。 ただし、主治医は、本研究への患者の参加に関係なく、臨床シナリオに基づいてガイドラインの適応から逸脱することが許可されます。 医学的評価の後、臨床的に AAS の疑いがあれば、研究への登録の可能性が高まります。 次に、主治医または認可された治験責任医師または共同研究者は、治験に参加するための患者（または必要に応じて近親者）の同意を取得し、関連する臨床データを登録する標準化された臨床フォームに記入します。

テスト前の確率評価。 インデックス訪問中に、医師は関連する臨床データを収集し、事前に指定された臨床変数の有無を評価します。 AAS の検査前確率は、大動脈検出解剖リスク スコア (ADD) を使用して評価されます。 AHA 2010 および ESC 2014 ガイドラインで推奨されている ADD は、3 つのカテゴリに分類された 12 の変数に基づいています。 ADDが1以下の場合（すなわち、 0 または 1 つのリスク カテゴリの基準を満たす)、または ADD が 2 以上の場合 (つまり、 基準 2 または 3 のリスク カテゴリを満たす）。 データ分析中、AAS の検査前確率は、AORTA スコア (AORTAs) でも評価されます。 研究コーディネーターによって開発および検証された AORTA は、6 つの ADD 変数のみに基づく単純化されたスコアです。 AORTAs が 1 以下の場合、患者は低い確率で分類され、AORTAs が 2 以上の場合、高い確率で分類されます。 AORTA に基づく分類はデータ分析に使用され、臨床的決定には使用されません。

Dダイマー。 D-ダイマーレベルは、自動化されたテストを使用して、静脈サンプルの病院の検査室で分析されます。 診断テストはサイト固有のものになります。 スタディ センターでは、D ダイマーのテスト結果は、500 ng/mL (フィブリノゲン等価単位、FEU) の固定カットオフを使用して臨床医によって解釈されます。 データ分析では、各患者で計算された年齢調整カットオフのパフォーマンスも評価されます: 年齢 (年) x 10、最小値は 500 ng/mL。

集中心臓超音波。 主治医、心臓病専門医、またはベッドサイド緊急超音波検査の認可された研究調査研究員の専門家は、高度な大動脈画像検査または手術の前に、ED評価中に研究患者にFoCUSを実行します。 心臓と大動脈の評価は、仰臥位または左側臥位の患者で、(1) 左胸骨傍 (長軸) および (2) 胸骨切痕ビューを使用して実行されます。 頸動脈の頂端、肋骨下、右傍胸骨、腹部および頸部を含む追加のビューは、主治医によって決定されます。

以下は、AAS の直接的な超音波検査の兆候と見なされます。

1. 2 つの大動脈管腔を分離する内膜弁の存在;
2. 壁内大動脈肥厚の存在 (大動脈壁の円形または三日月形の肥厚 > 5 mm);
3. 大動脈壁にギザギザのエッジを持つクレーターのようなアウトパウチングの存在。

AAS の潜在的な間接的な超音波検査の兆候として、次の兆候も調査されます。

1. 胸部大動脈拡張 (直径 ≥4 cm);
2. 心膜液貯留またはタンポナーデ
3. 主観的評価に基づくカラードプラ（少なくとも中等度）での大動脈弁逆流。

統合された診断戦略。 研究センターでは、ADDで評価された臨床検査前確率が低い患者では、Dダイマーレベルが500 ng / mL未満である場合、AASは高度な画像検査なしで除外されると見なされます。 この研究では、検査前確率評価、FoCUS、および D ダイマー (DD) を統合した代替診断戦略も評価および比較します。 データ分析は、これらのツールのすべての可能な統合を評価します。 利用可能な証拠に基づいて、主要な除外戦略は次のようになります: ADDs/DD 500 ng/mL、ADDs/DD 年齢調整、AORTAs/DD 500 ng/mL、AORTAs/DD 年齢調整. 診断性能を最適化するために、FoCUS の結果は可変的に組み合わされます。

高度な大動脈イメージング。 AASの診断を確認または拒否するために使用される高度な大動脈画像検査は、CTA、TEE、または磁気共鳴血管造影法であり、現地の手順に従って、本研究に関与していない医師によって行われます. 研究への患者の登録は、標準的な患者管理を変更するものではなく、大動脈イメージングを実施するという医学的決定に影響を与えるものではありません。 イメージングに使用される器具は、部位によって異なります。 これらの検査は、本研究に関与していない専門の放射線科医、心臓専門医、または外科医によって実施および解釈されます。

診断管理プロトコル。 参加センターでは、欧州心臓病学会 (ESC 2014) アルゴリズムに従って患者ケアが管理されます。 臨床検査前確率が低く（ADDスコア≤1で定義）、Dダイマーレベルが500 ng/mL FEU未満で臨床的に安定している患者は、診断の除外に適していると見なされます（つまり、 高度な大動脈イメージングを実行せずに AAS を除外する)。 臨床検査前確率が高い患者（ADDスコア≧1で定義）およびDダイマー≧500 ng/mL FEUで臨床検査前確率が低い患者を含む他のすべての患者は、高度な大動脈イメージングを受ける。 このプロトコルは、参加センターの標準治療と見なされます。 ただし、主治医は、臨床シナリオに基づいて、本研究への患者の参加に関係なく、プロトコルの適応から除外することが許可されます。

フォローアップデータ。 AAS は疾患エンティティの診断が困難です。 未治療患者の AAS の重症度を考えると、研究者は、診断されていない AAS を持つ個人は、救急外来から 30 日以内に最終的な診断につながる主要な臨床イベントを経験すると想定しています。 したがって、すべての研究患者は、正確な症例判定を可能にするために30日間の臨床フォローアップに入ります。

最終診断。 最終診断は、利用可能なすべての臨床データ（該当する場合は大動脈画像検査、医療、外科、剖検記録を含む）をレビューする2人の上級研究者によって、各センターで二分法（AASの有無）で確立されます。 レビュー担当者は、検査前の確率評価、FoCUS の所見、および D ダイマーのレベルを知らされません。 審査員は AAS の有無を判断し、AAS の種類 (急性大動脈解離、大動脈壁内血腫、穿通性大動脈潰瘍または自然大動脈破裂)、およびスタンフォード分類を定義します。 AASのない患者では、一般的な代替診断が定義されます。

分析および統計的方法。 二値データは、95% 信頼区間 (95% CI) の比率として表され、連続データは平均および標準偏差 (SD) として表されます。 二値データの比較にはカイ二乗検定が使用され、正規分布データの比較には対応のないスチューデントの t 検定が使用されます。 診断テストと戦略の診断性能は、感度、特異度、陰性/陽性予測値、および陰性/陽性尤度比を計算することによって評価されます。 失敗率 (または偽陰性の割合) は、AAS の最終診断を受けた患者数を除外基準を満たす患者数で割った値として計算されます。 除外効率は、除外基準を満たす患者の数を、含まれるすべての患者の数で割った値として計算されます。 ルールイン効率は、ルールイン基準を満たす患者の数として計算されます (つまり、 高度な大動脈イメージングに進む）を含まれるすべての患者の数で割ったもの。 P 値は両側になり、0.05 未満の P 値は統計的に有意と見なされます。 分析は、社会科学用統計パッケージ (SPSS) 統計パッケージ (バージョン 17.0、SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ) を使用して実行されます。

サンプルサイズ。 調査は、統合された除外診断戦略 (低確率/DD-) の失敗率が 2% を超えるという帰無仮説をテストするようにサイズ設定されます。 研究者は、文献データに基づいて、時間厳守の失敗率は 0.5% であると想定しています。 タイプ I エラー (アルファ) が 0.05、タイプ II エラー (ベータ) が 0.2 の場合、帰無仮説を棄却するには、低い確率で DD が負の約 496 人の患者を登録する必要があります。 そのような患者が登録された被験者の 30% であると仮定すると、約 1653 人の患者を分析する必要があります。 フォローアップ時に失われた患者の割合が 10% であると仮定すると、少なくとも 1837 人の患者が登録されるべきです。