Integrert diagnostisk algoritme for akutte aortasyndromer (PROFUNDUS)

Bakgrunn og begrunnelse. Akutt aortasyndrom (AAS) er dødelig og vanskelig å diagnostisere kardiovaskulære nødsituasjoner. AAS inkluderer akutt aortadisseksjon, intramuralt aortahematom, penetrerende aortasår og spontan aortaruptur. En avgjørende diagnose av AAS krever en avansert bildeundersøkelse, for eksempel computertomografisk angiografi (CTA), transøsofageal ekkokardiografi (TEE) eller magnetisk resonansavbildning. Disse undersøkelsene er tidkrevende, kostbare og krever ofte overføring av pasienter til spesialiserte kliniske sentre. CTA, den mest brukte avanserte bildeundersøkelsen for mistenkte AAS-er i akuttmottaket (ED), utsetter pasienter for betydelig ioniserende stråling og kontrastmiddel, med iboende risiko for anafylaksi og kontrastnefropati. Valg av pasienter som krever en avansert aortabildeundersøkelse er derfor bekymringsfull. Det er behov for standardisert diagnostisk styring av AAS-arbeid, og spesielt for en validert diagnostisk algoritme som inkluderer evidensbaserte beslutningsregler som tillater:

1. rask identifikasjon av pasienter som krever akutt CTA;
2. sikker utelukkelse av pasienter som ikke trenger CTA. Basert på tilgjengelige retningslinjer og ytterligere bevis, kan standardiserte beslutningsregler for inn- og utelukkelse av AAS-er effektivt basert på integrasjon av: (1) standardisert sannsynlighetsvurdering før test, (2) avbildning av aorta ved sengekanten med fokus på hjerteultralyd (FoCUS), og (3) biomarkørtesting (D-dimer-analyse).

Målet med studiet. Målet med denne studien er å evaluere ytelsen til integrerte diagnostiske algoritmer for standardisert diagnostisk opparbeidelse (rule-in/out) av AAS-er. Primært resultat vil være forekomsten av AAS hos pasienter med lav klinisk pre-test sannsynlighet som presenterer et negativt D-dimer testresultat.

Innstilling. Studien vil bli utført i flere internasjonale ED-er. Deltakende ED-er vil tilfredsstille følgende kriterier i 24 timer / 7 dager, i deres rutinemessige kliniske praksis: (1) erfaren bruk av FoCUS ved sengekanten, (2) lokal tilgang til presserende D-dimer (DD)-analyse, (3) lokal tilgang til presserende CTA. Både knutepunkt- og talesentre vil få delta i studien, hvis lokal folketelling er >30.000 besøk/år.

Studere design. Dette vil være en observasjons-, prospektiv, multisenter, internasjonal, non-profit, etterforskerdrevet, resultat- og diagnostisk nøyaktighetsstudie. Studieprotokollen innebærer ingen endring i den rutinemessige diagnostiske og terapeutiske tilnærmingen til pasienter med mistenkte AAS. Den eneste forskjellen fra standardbehandling vil være:

1. registrering av utvalgte demografiske og kliniske data fra studiepasienter, innhentet under ED-indeksbesøket;
2. oppfølging (via telefon eller klinisk besøk) av pasienter etter 1 måned fra indeks ED besøk, for innsamling av utvalgte kliniske data.

Studiepopulasjon. Studien vil bli utført på voksne polikliniske pasienter som er evaluert i ED for AAS-kompatible symptomer (bryst-/mage-/ryggsmerter, synkope, nevrologisk underskudd, iskemi i ekstremiteter), hvor AAS vurderes i differensialdiagnose av behandlende lege(r). Kvalifisering vil bli definert under eller etter medisinsk evaluering i ED og alltid før etablering av en endelig diagnose. I hvert senter vil pasientrekruttering starte etter godkjenning fra den lokale etiske komité.

Studiemetoder og organisering. Pasienter vil bli evaluert i akuttmottaket av en autorisert lege som praktiserer akuttmedisin og vil bli behandlet i samsvar med internasjonale retningslinjer. Den anbefalte standarden for omsorg for diagnostisering og behandling av pasienter med mistenkt AAS vil være som angitt av European Society of Cardiology 2014-retningslinjene (se avsnittet om diagnoseprotokoll). Imidlertid vil behandlende leger få lov til å fravike retningslinjeindikasjoner basert på det kliniske scenariet, uavhengig av pasientens deltakelse i denne studien. Etter medisinsk vurdering vil en klinisk mistanke om AAS be om mulig påmelding i studien. Den behandlende legen eller en autorisert studieforsker eller samarbeidspartner vil da innhente pasientens (eller nærmeste pårørende, hvis det anses nødvendig) samtykke til å delta i studien og fylle ut et standardisert klinisk skjema som registrerer de relevante kliniske dataene.

Pre-test sannsynlighetsvurdering. Under indeksbesøket vil leger samle inn relevante kliniske data og evaluere tilstedeværelse/fravær av forhåndsspesifiserte kliniske variabler. Pre-test sannsynligheten for AAS vil bli vurdert ved hjelp av aortadeteksjonsdisseksjonsrisikoscore (ADDs). ADD-ene, anbefalt av AHA 2010 og ESC 2014-retningslinjene, er basert på 12 variabler organisert i 3 kategorier. Pasienter klassifiseres med lav sannsynlighet hvis ADD er ≤1 (dvs. som tilfredsstiller kriterier i 0 eller 1 risikokategori), eller med høy sannsynlighet hvis ADD er ≥2 (dvs. som tilfredsstiller kriterier 2 eller 3 risikokategorier). Under dataanalyse vil pre-test sannsynligheten for AAS bli vurdert også med AORTA-score (AORTA). AORTAene, utviklet og validert av studiekoordinatorene, er en forenklet poengsum basert på kun 6 ADD-variabler. Pasienter klassifiseres med lav sannsynlighet hvis AORTA er ≤1, eller med høy sannsynlighet hvis AORTA er ≥2. AORTA-basert klassifisering vil bli brukt i dataanalyse, og ikke for klinisk beslutning.

D-dimer. D-dimer nivåer vil bli analysert i sykehuslaboratoriet på venøse prøver med en automatisert test. Diagnostiske tester vil være stedsspesifikke. I studiesentrene vil D-dimer-testresultatene bli tolket av klinikere ved å bruke en fast grenseverdi på 500 ng/mL (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU). Dataanalyse vil også evaluere ytelsen til en aldersjustert cutoff, beregnet for hver pasient som: alder (år) x 10, med et minimum på 500 ng/ml.

Fokusert hjerteultralyd. Den behandlende legen, en kardiolog eller en autorisert studieforskerekspert på akutt-ultralyd ved sengekanten vil utføre et FoCUS på studiepasienter under ED-evaluering, før avanserte aorta-avbildningstester eller kirurgi. Evaluering av hjertet og aorta vil bli utført med pasienten i liggende eller venstre lateral decubitusposisjon, ved å bruke følgende visninger: (1) venstre parasternal (langakse) og (2) suprasternal hakkvisning. Ytterligere visninger inkludert apikale, subkostale, høyre parasternale, abdominale og hals for halspulsårer vil bli bestemt av den behandlende legen.

Følgende vil bli betraktet som direkte sonografiske tegn på AAS:

1. tilstedeværelse av en intimal klaff som skiller to aorta lumen;
2. tilstedeværelse av en intramural aortafortykkelse (sirkulær eller halvmåneformet fortykkelse av aortaveggen >5 mm);
3. tilstedeværelse av en kraterlignende utposning med taggete kanter i aortaveggen.

Følgende tegn vil også bli undersøkt, som potensielle indirekte sonografiske tegn på AAS:

1. thorax aorta dilatasjon (diameter ≥4 cm);
2. perikardiell effusjon eller tamponade
3. aortaklaffregurgitasjon ved fargedoppler (minst moderat), basert på subjektiv vurdering.

Integrerte diagnostiske strategier. I studiesentre vil AAS anses å være utelukket uten avansert bildediagnostikk ved et D-dimer-nivå <500 ng/ml, hos pasienter med lav klinisk pre-test sannsynlighet vurdert med ADD. Studien vil også vurdere og sammenligne alternative diagnostiske strategier som integrerer pre-test sannsynlighetsvurdering, FoCUS og D-dimer (DD). Dataanalyse vil evaluere alle mulige integrasjoner av disse verktøyene. Basert på tilgjengelig dokumentasjon vil sentrale utelukkelsesstrategier være: ADDs/DD 500 ng/ml, ADDs/DD aldersjustert, AORTAS/DD 500 ng/ml, AORTAS/DD aldersjustert. FoCUS-resultater vil bli kombinert variabelt for å optimalisere diagnostisk ytelse.

Avansert aorta-avbildning. Den avanserte aortabildeundersøkelsen som brukes til å bekrefte eller avslå en diagnose av AAS vil være CTA, TEE eller magnetisk resonansangiografi, utført av leger som ikke er involvert i denne studien, i henhold til lokale prosedyrer. Pasientregistrering i studien vil ikke endre standard pasientbehandling og vil ikke påvirke medisinsk beslutning om å utføre aorta-avbildning. Instrumenter som brukes til avbildning vil være stedsspesifikke. Disse undersøkelsene vil bli utført og tolket av spesialiserte radiologer, kardiologer eller kirurger som ikke er involvert i denne studien.

Diagnostisk administrasjonsprotokoll. I deltakende sentre vil pasientbehandlingen bli administrert i henhold til European Society of Cardiology (ESC 2014) algoritme. Klinisk stabile pasienter med lav klinisk sannsynlighet før test (definert ved ADD-score ≤1) og et D-dimer-nivå <500 ng/mL FEU, vil bli vurdert som egnet for diagnostisk utelukkelse (dvs. ekskludering av AAS uten å utføre avansert aortaavbildning). Alle andre pasienter, inkludert pasienter med høy klinisk pre-test sannsynlighet (definert av ADD score ≥1) og pasienter med lav klinisk pre-test sannsynlighet med D-dimer ≥500 ng/mL FEU, vil bli utsatt for avansert aorta-avbildning. Denne protokollen vil bli vurdert som standardbehandling i de deltakende sentrene. Imidlertid vil behandlende leger få lov til å fravike protokollindikasjoner basert på det kliniske scenariet, og uavhengig av pasientens deltakelse i denne studien.

Oppfølgingsdata. AAS-er er vanskelig å diagnostisere sykdomsenheter. Gitt alvorlighetsgraden av AAS hos ubehandlede pasienter, antar etterforskerne at individer med en udiagnostisert AAS vil oppleve store kliniske hendelser som fører til konkluderende diagnose innen 30 dager fra ED-besøket. Derfor vil alle studiepasienter gå inn i en 30-dagers klinisk oppfølging for å tillate nøyaktig saksavgjørelse.

Endelig diagnose. Den endelige diagnosen vil bli etablert i hvert senter dikotomisk (tilstedeværelse eller fravær av en AAS) av to senioretterforskere, som vil gjennomgå alle tilgjengelige kliniske data (inkludert aortaavbildningsstudier, medisinske, kirurgiske, obduksjonsjournaler hvis aktuelt). Anmeldere vil bli blindet for forhåndstest sannsynlighetsvurdering, FoCUS-funn og D-dimer-nivåer. Revisorene vil vurdere tilstedeværelse eller fravær av en AAS, og definere AAS-typen (akutt aortadisseksjon, aorta intramuralt hematom, penetrerende aortasår eller spontan aortaruptur), og Stanford-klassifisering. Hos pasienter uten AAS vil en utbredt alternativ diagnose bli definert.

Analyse og statistiske metoder. Dikotome data vil bli uttrykt som proporsjoner med deres 95 % konfidensintervall (95 % CI) og kontinuerlige data som gjennomsnitt og standardavvik (SD). Chi-kvadrat-testen vil bli brukt for sammenligning av dikotomiske data, og den uparrede studentens t-test vil bli brukt til å sammenligne normalfordelte data. Den diagnostiske ytelsen til diagnostiske tester og strategier vil bli vurdert ved å beregne sensitivitet, spesifisitet, negative/positive prediktive verdier og negative/positive sannsynlighetsforhold. Sviktfrekvensen (eller falsk negativ andel) vil bli beregnet som antall pasienter med en endelig diagnose av AAS delt på antall pasienter som tilfredsstiller utelukkelseskriterier. Utelukkelseseffektiviteten vil bli beregnet som antall pasienter som tilfredsstiller utelukkelseskriteriene delt på antall inkluderte pasienter. Regel-in-effektiviteten vil bli beregnet som antall pasienter som tilfredsstiller regel-in-kriteriene (dvs. fortsetter til avansert aortaavbildning) delt på antall inkluderte pasienter. P-verdier vil være tosidige, og en P-verdi lavere enn 0,05 vil anses som statistisk signifikant. Analyse vil bli utført med Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistisk pakke (versjon 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Prøvestørrelse. Studien vil bli dimensjonert for å teste nullhypotesen om at feilraten for den integrerte diagnostiske strategien for utelukkelse (lav sannsynlighet/DD-) overstiger 2 %. Etterforskere antar, basert på litteraturdata, at den punktlige feilraten er 0,5 %. Med en type I-feil (alfa) på 0,05 og en type II-feil (beta) på 0,2, vil ca. 496 pasienter med lav sannsynlighet med negativ DD måtte registreres for å forkaste nullhypotesen. Forutsatt at slike pasienter er 30 % av de påmeldte, bør ca. 1653 pasienter analyseres. Forutsatt at 10 % av pasientene mistet ved oppfølging, bør minst 1837 pasienter registreres.