Algoritmo de diagnóstico integrado para síndromes aórticos agudos (PROFUNDUS)

Antecedentes y justificación. Los síndromes aórticos agudos (SAA) son emergencias cardiovasculares mortales y difíciles de diagnosticar. Los AAS incluyen disección aórtica aguda, hematoma aórtico intramural, úlcera aórtica penetrante y ruptura aórtica espontánea. Un diagnóstico concluyente de AAS requiere un examen de imagen avanzado, como la angiografía tomográfica computarizada (CTA), la ecocardiografía transesofágica (ETE) o la resonancia magnética. Estos exámenes requieren mucho tiempo, son costosos y con frecuencia requieren el traslado de pacientes a centros clínicos especializados. La CTA, el examen por imágenes avanzado que se usa con más frecuencia para sospechas de AAS en el departamento de emergencias (ED), expone a los pacientes a radiaciones ionizantes significativas y a medios de contraste, lo que conlleva riesgos inherentes de anafilaxia y nefropatía por contraste. Por lo tanto, es preocupante la selección de pacientes que necesitan un examen de imagen aórtico avanzado. Existe la necesidad de una gestión diagnóstica estandarizada del estudio AAS y, en particular, de un algoritmo diagnóstico validado que incorpore reglas de decisión basadas en la evidencia que permitan:

1. identificación rápida de pacientes que necesitan una ATC urgente;
2. descarte seguro de pacientes que no requieren ATC. Con base en las pautas disponibles y evidencia adicional, las reglas de decisión estandarizadas para la aceptación y exclusión de AAS pueden basarse de manera efectiva en la integración de: (1) evaluación de probabilidad estandarizada previa a la prueba, (2) imágenes de cabecera de la aorta con ultrasonido cardíaco enfocado (FoCUS) y (3) pruebas de biomarcadores (ensayo de dímero D).

Objetivo del estudio. El objetivo del presente estudio es evaluar el rendimiento de los algoritmos de diagnóstico integrados para el diagnóstico estandarizado (regla de entrada/salida) de los AAS. El resultado primario será la aparición de AAS en pacientes con baja probabilidad clínica previa a la prueba que presenten un resultado negativo en la prueba del dímero D.

Configuración. El estudio se realizará en varios SU internacionales. Los SU participantes cumplirán los siguientes criterios durante las 24 horas / los 7 días de la semana, en su práctica clínica habitual: (1) uso experimentado de FoCUS junto a la cama, (2) acceso local al ensayo urgente de dímero D (DD), (3) acceso local a CTA urgente. Tanto los centros centrales como los radiales podrán participar en el estudio, si el censo local es >30.000 visitas/años.

Diseño del estudio. Este será un estudio observacional, prospectivo, multicéntrico, internacional, sin fines de lucro, dirigido por investigadores, de resultados y precisión diagnóstica. El protocolo del estudio no implica ninguna modificación en el abordaje diagnóstico y terapéutico habitual de los pacientes con sospecha de SAA. La única diferencia con el cuidado estándar será:

1. registro de datos demográficos y clínicos seleccionados de los pacientes del estudio, obtenidos durante la visita índice al SU;
2. seguimiento (por teléfono o visita clínica) de pacientes después de 1 mes desde la visita índice al SU, para la recopilación de datos clínicos seleccionados.

Población de estudio. El estudio se realizará en pacientes adultos ambulatorios evaluados en el servicio de urgencias por síntomas compatibles con AAS (dolor torácico/abdominal/de espalda, síncope, déficit neurológico, isquemia de las extremidades), en los que los médicos tratantes consideren los AAS en el diagnóstico diferencial. La elegibilidad se definirá durante o después de la evaluación médica en el ED y siempre antes de establecer un diagnóstico final. En cada centro, el reclutamiento de pacientes comenzará después de obtener la aprobación del Comité de Ética local.

Métodos y organización del estudio. Los pacientes serán evaluados en el servicio de urgencias por un médico autorizado que practica Medicina de Emergencia y serán tratados de acuerdo con las pautas internacionales. El estándar de cuidado recomendado para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con sospecha de SAA será el indicado por las guías de la Sociedad Europea de Cardiología de 2014 (ver la sección de protocolo de manejo de diagnóstico). Sin embargo, los médicos tratantes podrán derogar las indicaciones de las guías en función del escenario clínico, independientemente de la participación del paciente en el presente estudio. Después de la evaluación médica, una sospecha clínica de AAS inducirá a una posible inscripción en el estudio. El médico tratante o un investigador o colaborador autorizado del estudio obtendrá el consentimiento del paciente (o de un pariente más cercano, si se considera necesario) para participar en el estudio y completará un formulario clínico estandarizado registrando los datos clínicos relevantes.

Evaluación de probabilidad previa a la prueba. Durante la visita índice, los médicos recopilarán datos clínicos relevantes y evaluarán la presencia/ausencia de variables clínicas preespecificadas. La probabilidad previa a la prueba de AAS se evaluará utilizando la puntuación de riesgo de disección de detección aórtica (ADD). El ADDs, recomendado por las guías AHA 2010 y ESC 2014, se basa en 12 variables organizadas en 3 categorías. Los pacientes se clasifican como de baja probabilidad si ADD es ≤1 (es decir, satisfaciendo los criterios en 0 o 1 categoría de riesgo), o con alta probabilidad si ADDs es ≥2 (es decir, satisfaciendo los criterios 2 o 3 categorías de riesgo). Durante el análisis de datos, la probabilidad previa a la prueba de AAS también se evaluará con la puntuación AORTA (AORTA). La AORTA, desarrollada y validada por los coordinadores del estudio, es una puntuación simplificada basada en solo 6 variables ADD. Los pacientes se clasifican con baja probabilidad si la AORTA es ≤1, o con alta probabilidad si la AORTA es ≥2. La clasificación basada en AORTA se utilizará en el análisis de datos y no para la decisión clínica.

dímero D. Los niveles de dímero D se analizarán en el laboratorio del hospital en muestras venosas con una prueba automatizada. Las pruebas de diagnóstico serán específicas del sitio. En los centros de estudio, los médicos interpretarán los resultados de la prueba del dímero D utilizando un límite fijo de 500 ng/mL (Unidad equivalente de fibrinógeno, FEU). El análisis de datos también evaluará el desempeño de un punto de corte ajustado por edad, calculado en cada paciente como: edad (años) x 10, con un mínimo de 500 ng/mL.

Ultrasonido cardiaco focalizado. El médico tratante, un cardiólogo o un investigador de investigación del estudio autorizado, experto en ultrasonografía de emergencia junto a la cama, realizará un FoCUS en los pacientes del estudio durante la evaluación en el servicio de urgencias, antes de las pruebas de imágenes aórticas avanzadas o la cirugía. La evaluación del corazón y la aorta se realizará con el paciente en decúbito supino o lateral izquierdo, utilizando las siguientes vistas: (1) vista paraesternal izquierda (eje largo) y (2) vista de muesca supraesternal. El médico a cargo decidirá las vistas adicionales que incluyen apical, subcostal, paraesternal derecha, abdominal y del cuello para las arterias carótidas.

Se considerarán signos ecográficos directos de SAA los siguientes:

1. presencia de un colgajo de íntima que separa dos luces aórticas;
2. presencia de un engrosamiento aórtico intramural (engrosamiento circular o semilunar de la pared aórtica >5 mm);
3. presencia de una evaginación en forma de cráter con bordes dentados en la pared aórtica.

También se investigarán los siguientes signos, como posibles signos ecográficos indirectos de AAS:

1. dilatación de la aorta torácica (diámetro ≥4 cm);
2. derrame pericárdico o taponamiento
3. Insuficiencia valvular aórtica en Doppler color (al menos moderada), basada en evaluación subjetiva.

Estrategias diagnósticas integradas. En los centros de estudio se considerará descartado SAA sin imagen avanzada por un nivel de dímero D < 500 ng/mL, en pacientes con baja probabilidad clínica pretest evaluada con los ADD. El estudio también evaluará y comparará estrategias de diagnóstico alternativas que integren la evaluación de probabilidad previa a la prueba, FoCUS y el dímero D (DD). El análisis de datos evaluará todas las posibles integraciones de estas herramientas. Según la evidencia disponible, las estrategias de exclusión clave serán: ADD/DD 500 ng/mL, ADDs/DD ajustado por edad, AORTAs/DD 500 ng/mL, AORTAs/DD ajustado por edad. Los resultados de FoCUS se combinarán de forma variable para optimizar el rendimiento del diagnóstico.

Imágenes aórticas avanzadas. El examen avanzado de imágenes aórticas utilizado para confirmar o rechazar un diagnóstico de AAS será CTA, TEE o angiografía por resonancia magnética, realizada por médicos que no participan en el presente estudio, de acuerdo con los procedimientos locales. La inscripción de pacientes en el estudio no cambiará el manejo estándar del paciente y no afectará la decisión médica de realizar imágenes aórticas. Los instrumentos utilizados para la obtención de imágenes serán específicos del sitio. Estos exámenes serán realizados e interpretados por radiólogos especializados, cardiólogos o cirujanos no involucrados en el presente estudio.

Protocolo de manejo diagnóstico. En los centros participantes, la atención al paciente se gestionará de acuerdo con el algoritmo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC 2014). Los pacientes clínicamente estables con baja probabilidad clínica previa a la prueba (definida por una puntuación ADD ≤1) y un nivel de dímero D <500 ng/mL FEU se considerarán aptos para el diagnóstico de exclusión (es decir, exclusión de AAS sin realizar imágenes aórticas avanzadas). Todos los demás pacientes, incluidos los pacientes con alta probabilidad clínica previa a la prueba (definida por una puntuación ADD ≥1) y los pacientes con baja probabilidad clínica previa a la prueba con dímero D ≥500 ng/ml de FEU, se someterán a imágenes aórticas avanzadas. Este protocolo será considerado como estándar de atención en los centros participantes. Sin embargo, los médicos tratantes podrán derogar las indicaciones del protocolo en función del escenario clínico e independientemente de la participación del paciente en el presente estudio.

Datos de seguimiento. Los AAS son entidades patológicas difíciles de diagnosticar. Dada la gravedad de los AAS en pacientes no tratados, los investigadores asumen que las personas con un AAS no diagnosticado experimentarían eventos clínicos importantes que llevarían a un diagnóstico concluyente dentro de los 30 días posteriores a la visita al servicio de urgencias. Por lo tanto, todos los pacientes del estudio ingresarán a un seguimiento clínico de 30 días para permitir una adjudicación precisa del caso.

Diagnostico final. El diagnóstico final será establecido en cada centro de forma dicotómica (presencia o ausencia de un SAA) por dos investigadores senior, quienes revisarán todos los datos clínicos disponibles (incluyendo estudios de imagen aórtica, registros médicos, quirúrgicos, autopsia si corresponde). Los revisores no conocerán la evaluación de probabilidad previa a la prueba, los hallazgos de FoCUS y los niveles de dímero D. Los revisores juzgarán la presencia o ausencia de un SAA y definirán el tipo de SAA (disección aórtica aguda, hematoma intramural aórtico, úlcera aórtica penetrante o ruptura aórtica espontánea) y la clasificación de Stanford. En pacientes sin SAA se definirá un diagnóstico alternativo prevalente.

Análisis y métodos estadísticos. Los datos dicotómicos se expresarán como proporciones con su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) y los datos continuos como media y desviación estándar (DE). La prueba de chi cuadrado se usará para la comparación de datos dicotómicos, y la prueba t de Student para datos no apareados se usará para comparar datos distribuidos normalmente. El rendimiento diagnóstico de las pruebas y estrategias diagnósticas se evaluará calculando la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos negativos/positivos y los cocientes de probabilidad negativos/positivos. La tasa de fracaso (o proporción de falsos negativos) se calculará como el número de pacientes con un diagnóstico final de SAA dividido por el número de pacientes que cumplen los criterios de exclusión. La eficiencia de exclusión se calculará como el número de pacientes que cumplen los criterios de exclusión dividido por el número de todos los pacientes incluidos. La eficiencia de entrada se calculará como el número de pacientes que cumplen los criterios de entrada (es decir, procediendo a imágenes aórticas avanzadas) dividido por el número de todos los pacientes incluidos. Los valores de P serán de dos colas y un valor de P inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo. El análisis se realizará con el paquete estadístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (versión 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Tamaño de la muestra. El estudio se dimensionará para probar la hipótesis nula de que la tasa de fracaso de la estrategia diagnóstica de exclusión integrada (baja probabilidad/DD-) supera el 2 %. Los investigadores asumen, con base en datos de la literatura, que la tasa de falla puntual es del 0,5%. Con un error tipo I (alfa) de 0,05 y un error tipo II (beta) de 0,2, se tendrán que enrolar aproximadamente 496 pacientes de baja probabilidad con DD negativo, para rechazar la hipótesis nula. Suponiendo que dichos pacientes sean el 30 % de los sujetos inscritos, se deben analizar aproximadamente 1653 pacientes. Suponiendo una tasa del 10 % de pacientes perdidos durante el seguimiento, se deben inscribir al menos 1837 pacientes.