Integreret diagnostisk algoritme for akutte aortasyndromer (PROFUNDUS)

Baggrund og begrundelse. Akutte aortasyndromer (AAS'er) er dødelige og vanskelige at diagnosticere kardiovaskulære nødsituationer. AAS'er omfatter akut aortadissektion, intramuralt aortahæmatom, penetrerende aortasår og spontan aortaruptur. En endelig diagnose af AAS'er kræver en avanceret billeddannelsesundersøgelse, såsom computertomografisk angiografi (CTA), transoesophageal ekkokardiografi (TEE) eller magnetisk resonansbilleddannelse. Disse undersøgelser er tidskrævende, dyre og kræver ofte overførsel af patienter til specialiserede kliniske centre. CTA, den hyppigst anvendte avancerede billeddiagnostiske undersøgelse for mistænkte AAS'er i Akutafdelingen (ED), udsætter patienter for betydelig ioniserende stråling og kontrastmiddel, hvilket medfører iboende risici for anafylaksi og kontrastnefropati. Udvælgelse af patienter, der kræver en avanceret aorta-billeddiagnostisk undersøgelse, er derfor bekymrende. Der er behov for standardiseret diagnostisk styring af AAS-oparbejdning, og især for en valideret diagnostisk algoritme, der inkorporerer evidensbaserede beslutningsregler, der tillader:

1. hurtig identifikation af patienter, der nødvendiggør presserende CTA;
2. sikker udelukkelse af patienter, der ikke kræver CTA. Baseret på tilgængelige retningslinjer og yderligere evidens kan standardiserede beslutningsregler for ind- og udelukkelse af AAS'er effektivt baseret på integration af: (1) standardiseret præ-test sandsynlighedsvurdering, (2) bedside billeddannelse af aorta med fokus på hjerteultralyd (FoCUS) og (3) biomarkørtest (D-dimer assay).

Formålet med undersøgelsen. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere ydeevnen af ​​integrerede diagnostiske algoritmer til standardiseret diagnostisk oparbejdning (rule-in/out) af AAS'er. Det primære resultat vil være forekomsten af ​​AAS'er hos patienter med lav klinisk prætestsandsynlighed, der viser et negativt D-dimer testresultat.

Indstilling. Undersøgelsen vil blive udført i flere internationale ED'er. Deltagende ED'er vil opfylde følgende kriterier i 24 timer/7 dage i deres rutinemæssige kliniske praksis: (1) erfaren brug af FoCUS ved sengekanten, (2) lokal adgang til presserende D-dimer (DD) assay, (3) lokal adgang til presserende CTA. Både hub- og egercentre får lov til at deltage i undersøgelsen, hvis den lokale folketælling er >30.000 besøg/år.

Studere design. Dette vil være et observationelt, prospektivt, multicenter, internationalt, non-profit, efterforskerdrevet, resultat- og diagnostisk nøjagtighedsstudie. Studieprotokollen indebærer ikke nogen ændring i den rutinemæssige diagnostiske og terapeutiske tilgang til patienter med formodede AAS'er. Den eneste forskel fra standardpleje vil være:

1. registrering af udvalgte demografiske og kliniske data fra undersøgelsespatienter, opnået under indeks-ED-besøget;
2. opfølgning (via telefon eller klinisk besøg) af patienter efter 1 måned fra indeks ED besøg, for indsamling af udvalgte kliniske data.

Studiepopulation. Undersøgelsen vil blive udført på voksne ambulante patienter vurderet i ED for AAS-kompatible symptomer (bryst-/mave-/rygsmerter, synkope, neurologisk deficit, lemmeriskæmi), hos hvem AAS'er overvejes i differentialdiagnose af den eller de behandlende læger. Berettigelse vil blive defineret under eller efter medicinsk evaluering i ED og altid før etablering af en endelig diagnose. I hvert center starter patientrekruttering efter godkendelse fra den lokale etiske komité.

Studiemetoder og organisering. Patienter vil blive evalueret i akutmodtagelsen af ​​en autoriseret læge, der praktiserer akutmedicin og vil blive behandlet i overensstemmelse med internationale retningslinjer. Den anbefalede standard for pleje til diagnosticering og behandling af patienter med formodet AAS vil være som angivet af European Society of Cardiology 2014-retningslinjerne (se afsnittet om protokol om diagnosticering). Behandlende læger vil dog få lov til at fravige retningslinjeindikationer baseret på det kliniske scenarie, uanset patientens deltagelse i denne undersøgelse. Efter medicinsk evaluering vil en klinisk mistanke om AAS anmode om mulig optagelse i undersøgelsen. Den behandlende læge eller en autoriseret undersøgelsesforsker eller samarbejdspartner vil derefter opnå patientens (eller nærmeste pårørende, hvis det skønnes nødvendigt) samtykke til at deltage i undersøgelsen og udfylde en standardiseret klinisk formular, der registrerer de relevante kliniske data.

Præ-test sandsynlighedsvurdering. Under indeksbesøget vil læger indsamle relevante kliniske data og vurdere tilstedeværelsen/fraværet af præspecificerede kliniske variabler. Præ-testsandsynligheden for AAS vil blive vurderet ved hjælp af aortadetektionsdissektionsrisikoscore (ADD'er). ADD'erne, anbefalet af AHA 2010 og ESC 2014 retningslinjerne, er baseret på 12 variabler organiseret i 3 kategorier. Patienter klassificeres med lav sandsynlighed, hvis ADD er ≤1 (dvs. opfylder kriterier i 0 eller 1 risikokategori), eller med høj sandsynlighed, hvis ADD er ≥2 (dvs. opfylder kriterierne 2 eller 3 risikokategorier). Under dataanalysen vil prætestsandsynligheden for AAS også blive vurderet med AORTA-score (AORTA). AORTA'erne, udviklet og valideret af studiekoordinatorerne, er en forenklet score baseret på kun 6 ADD-variabler. Patienter klassificeres med lav sandsynlighed, hvis AORTA er ≤1, eller med høj sandsynlighed, hvis AORTA er ≥2. AORTA-baseret klassificering vil blive brugt i dataanalyse og ikke til klinisk beslutning.

D-dimer. D-dimer niveauer vil blive analyseret i hospitalslaboratoriet på venøse prøver med en automatiseret test. Diagnostiske tests vil være stedspecifikke. I studiecentrene vil D-dimer-testresultaterne blive fortolket af klinikere ved hjælp af en fast cutoff på 500 ng/mL (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU). Dataanalyse vil også evaluere ydeevnen af ​​en aldersjusteret cutoff, beregnet for hver patient som: alder (år) x 10, med et minimum på 500 ng/ml.

Fokuseret hjerte-ultralyd. Den behandlende læge, en kardiolog eller en autoriseret undersøgelsesforsker, ekspert i akut ultralyd ved sengekanten, vil udføre et FoCUS på undersøgelsespatienter under ED-evaluering før avancerede aorta-billeddiagnostiske tests eller kirurgi. Evaluering af hjertet og aorta vil blive udført med patienten i rygliggende eller venstre lateral decubitusposition ved at bruge følgende visninger: (1) venstre parasternal (langakse) og (2) suprasternal hakvisning. Yderligere synspunkter, herunder apikale, subkostale, højre parasternale, abdominale og hals for halspulsårer, vil blive besluttet af den behandlende læge.

Følgende vil blive betragtet som direkte sonografiske tegn på AAS:

1. tilstedeværelse af en intimflap, der adskiller to aorta-lumener;
2. tilstedeværelse af en intramural aortafortykkelse (cirkulær eller halvmåneformet fortykkelse af aortavæggen >5 mm);
3. tilstedeværelse af en kraterlignende udposning med takkede kanter i aortavæggen.

Følgende tegn vil også blive undersøgt som potentielle indirekte sonografiske tegn på AAS:

1. thorax aorta dilatation (diameter ≥4 cm);
2. perikardiel effusion eller tamponade
3. aortaklap regurgitation ved farve Doppler (mindst moderat), baseret på subjektiv vurdering.

Integrerede diagnostiske strategier. I studiecentre vil AAS blive anset for at være udelukket uden avanceret billeddannelse ved et D-dimer-niveau <500 ng/mL, hos patienter med en lav klinisk prætestsandsynlighed vurderet med ADD'erne. Undersøgelsen vil også vurdere og sammenligne alternative diagnostiske strategier, der integrerer præ-test sandsynlighedsvurdering, FoCUS og D-dimer (DD). Dataanalyse vil evaluere alle mulige integrationer af disse værktøjer. Baseret på tilgængelig evidens vil de vigtigste udelukkelsesstrategier være: ADD'er/DD 500 ng/ml, ADD'er/DD aldersjusteret, AORTAS/DD 500 ng/ml, AORTAS/DD aldersjusteret. FoCUS-resultater kombineres variabelt for at optimere diagnostisk ydeevne.

Avanceret billeddannelse af aorta. Den avancerede aorta-billeddannelsesundersøgelse, der bruges til at bekræfte eller afvise en diagnose af AAS'er, vil være CTA, TEE eller magnetisk resonansangiografi, udført af læger, der ikke er involveret i denne undersøgelse, ifølge lokale procedurer. Patientindskrivning i undersøgelsen vil ikke ændre standard patientbehandling og vil ikke påvirke den medicinske beslutning om at udføre aorta-billeddannelse. Instrumenter, der anvendes til billeddannelse, vil være stedspecifikke. Disse undersøgelser vil blive udført og fortolket af specialiserede radiologer, kardiologer eller kirurger, der ikke er involveret i denne undersøgelse.

Diagnostisk styringsprotokol. I deltagende centre vil patientbehandling blive styret i henhold til European Society of Cardiology (ESC 2014) algoritme. Klinisk stabile patienter med lav klinisk prætestsandsynlighed (defineret ved ADD-score ≤1) og et D-dimer-niveau <500 ng/mL FEU, vil blive anset for at være egnede til diagnostisk udelukkelse (dvs. udelukkelse af AAS uden at udføre avanceret billeddannelse af aorta). Alle andre patienter, inklusive patienter med høj klinisk prætestsandsynlighed (defineret ved ADD-score ≥1) og patienter med lav klinisk prætestsandsynlighed med D-dimer ≥500 ng/ml FEU, vil blive udsat for avanceret aorta-billeddannelse. Denne protokol vil blive betragtet som standardbehandling i de deltagende centre. Dog vil behandlende læger have lov til at fravige protokolindikationer baseret på det kliniske scenarie og uanset patientens deltagelse i denne undersøgelse.

Opfølgningsdata. AAS'er er svære at diagnosticere sygdomsenheder. I betragtning af sværhedsgraden af ​​AAS hos ubehandlede patienter, antager efterforskerne, at personer med en udiagnosticeret AAS vil opleve større kliniske hændelser, der fører til endelig diagnose inden for 30 dage fra ED-besøget. Derfor vil alle undersøgelsespatienter gå ind i en 30-dages klinisk opfølgning for at muliggøre nøjagtig sagsbeslutning.

Endelig diagnose. Den endelige diagnose vil blive etableret i hvert center dikotomisk (tilstedeværelse eller fravær af en AAS) af to seniorforskere, som vil gennemgå alle tilgængelige kliniske data (inklusive aorta-billeddannelsesundersøgelser, medicinske, kirurgiske, obduktionsjournaler, hvis det er relevant). Korrekturlæsere vil blive blindet for præ-test sandsynlighedsvurdering, FoCUS fund og D-dimer niveauer. Bedømmerne vil vurdere tilstedeværelse eller fravær af en AAS og definere AAS-typen (akut aortadissektion, aorta intramuralt hæmatom, penetrerende aortasår eller spontan aortaruptur) og Stanford-klassificering. Hos patienter uden AAS vil en udbredt alternativ diagnose blive defineret.

Analyse og statistiske metoder. Dikotome data vil blive udtrykt som proportioner med deres 95 % konfidensinterval (95 % CI) og kontinuerlige data som middelværdi og standardafvigelse (SD). Chi-kvadrat-testen vil blive brugt til sammenligning af dikotome data, og den uparrede Students t-test vil blive brugt til at sammenligne normalfordelte data. Den diagnostiske ydeevne af diagnostiske tests og strategier vil blive vurderet ved at beregne sensitivitet, specificitet, negative/positive prædiktive værdier og negative/positive sandsynlighedsforhold. Fejlraten (eller falsk negativ andel) vil blive beregnet som antallet af patienter med en endelig diagnose af AAS divideret med antallet af patienter, der opfylder udelukkelseskriterier. Udelukkelseseffektiviteten vil blive beregnet som antallet af patienter, der opfylder udelukkelseskriterierne, divideret med antallet af alle inkluderede patienter. Regel-in-effektiviteten vil blive beregnet som antallet af patienter, der opfylder regel-in-kriterierne (dvs. fortsætter til avanceret aorta-billeddannelse) divideret med antallet af alle inkluderede patienter. P-værdier vil være tosidede, og en P-værdi lavere end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Analyse vil blive udført med Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) statistisk pakke (version 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Prøvestørrelse. Undersøgelsen vil blive dimensioneret til at teste nulhypotesen om, at fejlraten for den integrerede diagnostiske strategi for udelukkelse (lav sandsynlighed/DD-) overstiger 2 %. Efterforskere antager, baseret på litteraturdata, at den punktlige fejlrate er 0,5 %. Med en type I-fejl (alfa) på 0,05 og en type II-fejl (beta) på 0,2, vil cirka 496 patienter med lav sandsynlighed med negativ DD skulle indskrives for at afvise nulhypotesen. Hvis det antages, at sådanne patienter er 30 % af de tilmeldte forsøgspersoner, bør ca. 1653 patienter analyseres. Forudsat at 10 % af patienter mistede ved opfølgning, bør mindst 1837 patienter tilmeldes.