Integroitu diagnostinen algoritmi akuuteille aorttaoireyhtymille (PROFUNDUS)

Taustaa ja perusteluja. Akuutit aorttaoireyhtymät (AAS) ovat tappavia ja vaikeasti diagnosoitavia sydän- ja verisuonihäiriöitä. AAS:t sisältävät akuutin aortan dissektion, intramuraalisen aortan hematooman, tunkeutuvan aorttahaavan ja spontaani aortan repeämän. Lopullinen AAS-diagnoosi edellyttää pitkälle kehitettyä kuvantamistutkimusta, kuten tietokonetomografista angiografiaa (CTA), esofageaalista kaikukardiografiaa (TEE) tai magneettikuvausta. Nämä tutkimukset ovat aikaa vieviä, kalliita ja vaativat usein potilaiden siirtoa erikoistuneisiin kliinisiin keskuksiin. CTA, päivystysosaston (ED) yleisimmin käytetty kehittynyt kuvantamistutkimus epäillyille AAS-sairauksille, altistaa potilaat merkittävälle ionisoivalle säteilylle ja varjoaineelle, mikä aiheuttaa anafylaksian ja varjoainenefropatian riskin. Potilaiden valinta, jotka vaativat pitkälle kehitettyä aortan kuvantamistutkimusta, on siksi huolestuttavaa. Tarvitaan AAS-käsittelyn standardoitua diagnostista hallintaa ja erityisesti validoitua diagnostiikkaalgoritmia, joka sisältää näyttöön perustuvat päätöksentekosäännöt, jotka mahdollistavat:

1. kiireellistä CTA:ta vaativien potilaiden nopea tunnistaminen;
2. turvallinen poissulkeminen potilailta, jotka eivät tarvitse CTA:ta. Saatavilla olevien ohjeiden ja lisätodisteiden perusteella standardisoidut päätössäännöt AAS:iden sääntöihin ja poissulkemiseen voivat perustua tehokkaasti seuraavien integrointiin: (1) standardoitu esitestiä edeltävä todennäköisyysarviointi, (2) aortan vuodekuvaus fokusoidulla sydämen ultraäänellä (FoCUS) ja (3) biomarkkeritestaus (D-dimeerimääritys).

Tutkimuksen tavoite. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida integroitujen diagnostisten algoritmien suorituskykyä AAS:iden standardoidussa diagnostisessa käsittelyssä (rule-in/out). Ensisijainen tulos on AAS:iden esiintyminen potilailla pienellä kliinisellä esitestin todennäköisyydellä, jolloin D-dimeeritestin tulos on negatiivinen.

Asetus. Tutkimus suoritetaan useissa kansainvälisissä ED:issä. Osallistuvat ED:t täyttävät seuraavat kriteerit 24 tuntia / 7 päivää rutiininomaisessa kliinisessä käytännössään: (1) kokenut Vuoteen vieressä olevan FoCUS:n käyttö, (2) paikallinen pääsy kiireelliseen D-dimeeri (DD) -määritykseen, (3) paikallinen pääsy kiireellinen CTA. Sekä keskus- että puhujakeskukset saavat osallistua tutkimukseen, jos paikallinen väestönlaskenta on >30 000 käyntiä/vuosi.

Opintojen suunnittelu. Tämä on havainnollinen, prospektiivinen, monikeskus, kansainvälinen, voittoa tavoittelematon, tutkijalähtöinen, tulos- ja diagnostinen tarkkuustutkimus. Tutkimusprotokolla ei tarkoita muutoksia rutiininomaiseen diagnostiseen ja terapeuttiseen lähestymistapaan potilailla, joilla epäillään AAS-tautia. Ainoa ero tavalliseen hoitoon on:

1. tutkimuspotilaiden valittujen demografisten ja kliinisten tietojen rekisteröinti, jotka on saatu indeksi-ED-käynnin aikana;
2. potilaiden seuranta (puhelimitse tai kliinisellä käynnillä) 1 kuukauden kuluttua indeksi-ED-käynnistä valittujen kliinisten tietojen keräämiseksi.

Tutkimuspopulaatio. Tutkimus suoritetaan aikuisilla avohoidossa AAS-yhteensopivien oireiden (rinta-/vatsa-/selkäkipu, pyörtyminen, neurologinen vajaus, raajan iskemia) osalta, joille hoitava lääkäri/lääkärit huomioivat AAS:t erotusdiagnoosissa. Kelpoisuus määritellään lääketieteellisen arvioinnin aikana tai sen jälkeen ED:ssä ja aina ennen lopullisen diagnoosin tekemistä. Jokaisessa keskuksessa potilaiden rekrytointi alkaa paikallisen eettisen toimikunnan hyväksynnän saatuaan.

Opiskelumenetelmät ja -organisaatio. Ensihoitoa harjoittava valtuutettu lääkäri arvioi potilaat päivystysosastolla ja heitä hoidetaan kansainvälisten ohjeiden mukaisesti. Suositeltu hoitotaso AAS-epäiltyjen potilaiden diagnosoinnissa ja hoidossa on European Society of Cardiology 2014:n ohjeiden mukainen (katso diagnostisen hallinnan protokolla-osio). Hoitavat lääkärit saavat kuitenkin poiketa kliinisen skenaarion mukaisista ohjeaiheista riippumatta potilaan osallistumisesta tähän tutkimukseen. Lääketieteellisen arvioinnin jälkeen kliininen AAS-epäily johtaa mahdolliseen tutkimukseen ilmoittautumiseen. Hoitava lääkäri tai valtuutettu tutkimuksen tutkija tai yhteistyökumppani hankkii sitten potilaan (tai lähiomaisen, jos katsotaan tarpeelliseksi) suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle ja täyttää standardoidun kliinisen lomakkeen, jossa rekisteröidään asiaankuuluvat kliiniset tiedot.

Testiä edeltävä todennäköisyysarviointi. Indeksikäynnin aikana lääkärit keräävät asiaankuuluvaa kliinistä tietoa ja arvioivat ennalta määritettyjen kliinisten muuttujien olemassaoloa/puuttumista. AAS:n todennäköisyys ennen testiä arvioidaan käyttämällä aortan havaitsemisen dissektion riskipisteitä (ADD). AHA 2010:n ja ESC 2014:n ohjeiden suosittelemat ADD:t perustuvat 12 muuttujaan, jotka on järjestetty kolmeen kategoriaan. Potilaat luokitellaan pienellä todennäköisyydellä, jos ADD on ≤1 (ts. jotka täyttävät kriteerit 0 tai 1 riskiluokassa) tai suurella todennäköisyydellä, jos ADD on ≥2 (ts. täyttävät kriteerit 2 tai 3 riskiluokkaa). Data-analyysin aikana AAS:n todennäköisyys ennen testiä arvioidaan myös AORTA-pisteillä (AORTA). Tutkimuskoordinaattorien kehittämät ja validoimat AORTAt ovat yksinkertaistettu pistemäärä, joka perustuu vain kuuteen ADD-muuttujaan. Potilaat luokitellaan pienellä todennäköisyydellä, jos AORTA on ≤1, tai suurella todennäköisyydellä, jos AORTA on ≥2. AORTA-perusteista luokitusta käytetään data-analyysissä, ei kliinisessä päätöksessä.

D-dimeeri. D-dimeeripitoisuudet analysoidaan sairaalan laboratoriossa laskimonäytteistä automaattisella testillä. Diagnostiset testit ovat paikkakohtaisia. Tutkimuskeskuksissa kliinikot tulkitsevat D-dimeerin testituloksia käyttämällä kiinteää rajaa 500 ng/ml (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU). Tietojen analysoinnissa arvioidaan myös iän mukaan säädetyn raja-arvon suorituskykyä, joka lasketaan jokaiselle potilaalle seuraavasti: ikä (vuosia) x 10, vähintään 500 ng/ml.

Kohdistettu sydämen ultraääni. Hoitava lääkäri, kardiologi tai valtuutettu tutkimustutkija potilaspotilaspotilaille potilaspotilaille ED-arvioinnin aikana ennen edistyneitä aortan kuvantamiskokeita tai leikkausta. Sydämen ja aortan arviointi suoritetaan potilaan ollessa makuuasennossa tai vasemmalla lateraalisella makuuasennossa käyttämällä seuraavia näkymiä: (1) vasen parasternaalinen (pitkäakseli) ja (2) suprasternaalinen loveusnäkymä. Hoitava lääkäri päättää kaulavaltimoiden lisänäkymistä, mukaan lukien apikaalinen, subcostal, oikea parasternaalinen, vatsa ja kaula.

Seuraavia pidetään suorina sonografisina AAS-merkkinä:

1. sisäkalvon läsnäolo, joka erottaa kaksi aortan luumenia;
2. intramuraalinen aortan paksuuntuminen (aortan seinämän pyöreä tai puolikuun muotoinen paksuuntuminen > 5 mm);
3. aortan seinämässä on kraatterimainen ulostulo, jossa on rosoiset reunat.

Myös seuraavat merkit tutkitaan mahdollisina epäsuorina AAS-oireina:

1. rinta-aortan laajentuminen (halkaisija ≥4 cm);
2. perikardiaalinen effuusio tai tamponadi
3. aorttaläpän regurgitaatio väridopplerilla (vähintään kohtalainen), subjektiivisen arvioinnin perusteella.

Integroidut diagnostiset strategiat. Tutkimuskeskuksissa AAS katsotaan poissuljetuksi ilman edistynyttä kuvantamista D-dimeeritasolla <500 ng/ml potilailla, joiden kliininen esitestin todennäköisyys on arvioitu ADD:illä. Tutkimuksessa arvioidaan ja verrataan myös vaihtoehtoisia diagnostisia strategioita, joissa on integroitu testiä edeltävä todennäköisyysarviointi, FoCUS ja D-dimeeri (DD). Tietojen analysointi arvioi näiden työkalujen kaikki mahdolliset integraatiot. Saatavilla olevan näytön perusteella tärkeimmät poissulkemisstrategiat ovat: ADDs/DD 500 ng/ml, ADDs/DD iän mukaan mukautettu, AORTAs/DD 500 ng/ml, AORTAs/DD iän mukaan mukautettu. FoCUS-tuloksia yhdistetään vaihtelevasti diagnostisen suorituskyvyn optimoimiseksi.

Edistynyt aortan kuvantaminen. Edistynyt aortan kuvantamistutkimus, jota käytetään AAS-diagnoosin vahvistamiseen tai hylkäämiseen, on CTA-, TEE- tai magneettiresonanssiangiografia, jonka suorittavat lääkärit, jotka eivät osallistu tähän tutkimukseen, paikallisten menettelytapojen mukaisesti. Potilaiden osallistuminen tutkimukseen ei muuta tavanomaista potilaan hoitoa eikä vaikuta lääketieteelliseen päätökseen suorittaa aortan kuvantaminen. Kuvaamiseen käytettävät instrumentit ovat paikkakohtaisia. Nämä kokeet suorittavat ja tulkitsevat erikoistuneet radiologit, kardiologit tai kirurgit, jotka eivät ole mukana tässä tutkimuksessa.

Diagnostiikan hallintaprotokolla. Osallistuvissa keskuksissa potilaiden hoitoa johdetaan European Society of Cardiology (ESC 2014) -algoritmin mukaisesti. Kliinisesti vakaat potilaat, joilla on pieni kliininen esitestin todennäköisyys (määritetty ADD-pisteellä ≤1) ja D-dimeeritaso <500 ng/ml FEU, katsotaan sopiviksi diagnostiseen poissulkemiseen (ts. AAS:n poissulkeminen ilman edistynyttä aortan kuvantamista). Kaikille muille potilaille, mukaan lukien potilaat, joilla on korkea kliininen esitestin todennäköisyys (määritetty ADD-pisteellä ≥1) ja potilaat, joiden kliininen esitestin todennäköisyys on alhainen D-dimeerin ollessa ≥ 500 ng/ml FEU, tehdään edistyneen aortan kuvantamisen kanssa. Tätä protokollaa pidetään hoidon vakiona osallistuvissa keskuksissa. Hoitavat lääkärit saavat kuitenkin poiketa protokollan indikaatioista kliinisen skenaarion perusteella ja riippumatta siitä, osallistuuko potilas tähän tutkimukseen.

Seurantatiedot. AAS:ita on vaikea diagnosoida sairauskokonaisuuksia. Ottaen huomioon AAS:iden vakavuuden hoitamattomilla potilailla, tutkijat olettavat, että henkilöillä, joilla on diagnosoimaton AAS, kokeisi merkittäviä kliinisiä tapahtumia, jotka johtavat lopulliseen diagnoosiin 30 päivän kuluessa ED-käynnistä. Siksi kaikki tutkimuspotilaat siirtyvät 30 päivän kliiniseen seurantaan, jotta tapaus voidaan arvioida tarkasti.

Lopullinen diagnoosi. Lopullisen diagnoosin määrittää kussakin keskuksessa kaksijakoisesti (AAS:n olemassaolo tai puuttuminen) kahden vanhemman tutkijan toimesta, jotka tarkastelevat kaikki saatavilla olevat kliiniset tiedot (mukaan lukien aortan kuvantamistutkimukset, lääketieteelliset, kirurgiset ja ruumiinavaustiedot tarvittaessa). Arvioijat sokeutuvat testiä edeltävälle todennäköisyysarviolle, FoCUS-löydöksille ja D-dimeeritasoille. Arvioijat arvioivat AAS:n olemassaolon tai puuttumisen ja määrittelevät AAS-tyypin (akuutti aortan dissektio, aortan intramuraalinen hematooma, tunkeutuva aorttahaava tai spontaani aortan repeämä) ja Stanford-luokituksen. Potilaille, joilla ei ole AAS, määritellään vallitseva vaihtoehtoinen diagnoosi.

Analyysi ja tilastolliset menetelmät. Dikotominen data ilmaistaan ​​suhteina niiden 95 %:n luotettavuudella (95 % CI) ja jatkuvalla datalla keskimääräisenä ja keskihajontana (SD). Kiin neliötestiä käytetään kaksijakoisen datan vertailuun ja parittoman Studentin t-testin avulla normaalijakauman datan vertailuun. Diagnostisten testien ja strategioiden diagnostista suorituskykyä arvioidaan laskemalla herkkyys, spesifisyys, negatiiviset/positiiviset ennustavat arvot ja negatiiviset/positiiviset todennäköisyyssuhteet. Epäonnistumisprosentti (tai väärä negatiivinen osuus) lasketaan jakamalla niiden potilaiden lukumäärä, joilla on lopullinen AAS-diagnoosi, poissulkemiskriteerit täyttävien potilaiden lukumäärällä. Poissulkemisen tehokkuus lasketaan jakamalla poissulkemiskriteerit täyttävien potilaiden lukumäärä kaikkien mukana olevien potilaiden lukumäärällä. Säännön tehokkuus lasketaan niiden potilaiden lukumääränä, jotka täyttävät sääntökriteerit (esim. edistyneen aortan kuvantamiseen) jaettuna kaikkien mukana olevien potilaiden lukumäärällä. P-arvot ovat kaksipuolisia, ja alle 0,05 P-arvoa pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Analyysi suoritetaan Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) -tilastopaketilla (versio 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Otoskoko. Tutkimus mitoitetaan testaamaan nollahypoteesia, jonka mukaan integroidun poissulkevan diagnostisen strategian epäonnistumisprosentti (pieni todennäköisyys/DD-) ylittää 2 %. Tutkijat olettavat kirjallisuustietojen perusteella, että täsmällinen epäonnistumisprosentti on 0,5 %. Tyypin I virheen (alfa) ollessa 0,05 ja tyypin II virheen (beta) 0,2, noin 496 potilasta, joilla on pieni todennäköisyys negatiivinen DD, on rekisteröitävä nollahypoteesin hylkäämiseksi. Olettaen, että tällaisia ​​potilaita on 30 % tutkimuspotilaista, noin 1 653 potilasta tulisi analysoida. Olettaen, että 10 % potilaista menetetään seurannassa, vähintään 1837 potilasta tulisi ottaa mukaan.