Zintegrowany algorytm diagnostyczny dla ostrych zespołów aortalnych (PROFUNDUS)

Tło i uzasadnienie. Ostre zespoły aorty (AAS) są śmiertelne i trudne do zdiagnozowania nagłe przypadki sercowo-naczyniowe. AAS obejmują ostre rozwarstwienie aorty, śródścienny krwiak aorty, penetrujący wrzód aorty i samoistne pęknięcie aorty. Ostateczne rozpoznanie SAA wymaga zaawansowanych badań obrazowych, takich jak angiografia tomografii komputerowej (CTA), echokardiografia przezprzełykowa (TEE) lub rezonans magnetyczny. Badania te są czasochłonne, kosztowne i często wymagają przeniesienia pacjentów do specjalistycznych ośrodków klinicznych. CTA, najczęściej stosowane zaawansowane badanie obrazowe w przypadku podejrzenia AAS na oddziale ratunkowym (SOR), naraża pacjentów na znaczne promieniowanie jonizujące i środek kontrastowy, niosąc nieodłączne ryzyko anafilaksji i nefropatii kontrastowej. Niepokojący jest zatem dobór pacjentów wymagających zaawansowanego badania obrazowego aorty. Istnieje potrzeba znormalizowanego zarządzania diagnostycznego AAS, a w szczególności zatwierdzonego algorytmu diagnostycznego obejmującego zasady podejmowania decyzji oparte na dowodach, umożliwiające:

1. szybka identyfikacja pacjentów wymagających pilnej CTA;
2. bezpieczne wykluczenie pacjentów niewymagających CTA. W oparciu o dostępne wytyczne i dalsze dowody, wystandaryzowane zasady podejmowania decyzji dotyczące włączenia i wykluczenia AAS mogą skutecznie opierać się na integracji: (1) wystandaryzowanej oceny prawdopodobieństwa przed badaniem, (2) obrazowania aorty przy łóżku pacjenta za pomocą zogniskowanej ultrasonografii serca (FoCUS) oraz (3) testowanie biomarkerów (test D-dimerów).

Cel badania. Celem niniejszego badania jest ocena wydajności zintegrowanych algorytmów diagnostycznych dla standaryzowanej diagnostyki (włączanie/wyłączanie) AAS. Pierwszorzędowym rezultatem będzie wystąpienie SAA u pacjentów z niskim prawdopodobieństwem klinicznym przed badaniem z ujemnym wynikiem testu D-dimerów.

Ustawienie. Badanie zostanie przeprowadzone w kilku międzynarodowych ED. Uczestniczące SOR będą spełniać następujące kryteria przez 24 godziny / 7 dni w swojej rutynowej praktyce klinicznej: (1) doświadczenie w korzystaniu z przyłóżkowego FoCUS, (2) lokalny dostęp do pilnego testu D-dimeru (DD), (3) lokalny dostęp do pilne wezwanie do działania. W badaniu mogą wziąć udział zarówno ośrodki piasty, jak i szprychy, jeśli lokalny spis powszechny wyniesie >30 000 wizyty/lata.

Projekt badania. Będzie to obserwacyjne, prospektywne, wieloośrodkowe, międzynarodowe, non-profit, kierowane przez badaczy badanie dotyczące wyników i dokładności diagnostycznej. Protokół badania nie zakłada żadnych modyfikacji rutynowego postępowania diagnostycznego i terapeutycznego u pacjentów z podejrzeniem AAS. Jedyną różnicą w stosunku do standardowej opieki będzie:

1. rejestracja wybranych danych demograficznych i klinicznych badanych pacjentów, uzyskanych podczas wizyty indeksowej SOR;
2. obserwacja (telefoniczna lub wizyta kliniczna) pacjentów po 1 miesiącu od wizyty indeksowej SOR w celu zebrania wybranych danych klinicznych.

Badana populacja. Badanie zostanie przeprowadzone na dorosłych pacjentach ambulatoryjnie ocenianych na SOR pod kątem objawów zgodnych z AAS (ból w klatce piersiowej/brzuszu/pleców, omdlenia, deficyt neurologiczny, niedokrwienie kończyn), u których AAS są uwzględniane w diagnostyce różnicowej przez lekarza prowadzącego. Kwalifikacja zostanie określona podczas lub po ocenie medycznej na SOR i zawsze przed ustaleniem ostatecznej diagnozy. W każdym ośrodku rekrutacja pacjentów rozpocznie się po uzyskaniu zgody lokalnej Komisji Etycznej.

Metody i organizacja studiów. Pacjenci będą oceniani na SOR przez uprawnionego lekarza praktykującego medycynę ratunkową i będą leczeni zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi. Zalecany standard opieki w diagnostyce i leczeniu pacjentów z podejrzeniem AAS będzie zgodny z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2014 r. (patrz rozdział dotyczący protokołu postępowania diagnostycznego). Jednak lekarze prowadzący będą mogli odstąpić od wskazań wytycznych opartych na scenariuszu klinicznym, niezależnie od udziału pacjenta w niniejszym badaniu. Po ocenie medycznej kliniczne podejrzenie AAS będzie skutkowało ewentualnym włączeniem do badania. Lekarz prowadzący lub upoważniony badacz lub współpracownik badania uzyska następnie zgodę pacjenta (lub jego najbliższego krewnego, jeśli zostanie to uznane za konieczne) na udział w badaniu i wypełni znormalizowany formularz kliniczny, rejestrujący odpowiednie dane kliniczne.

Ocena prawdopodobieństwa przed testem. Podczas wizyty indeksowej lekarze zbiorą odpowiednie dane kliniczne i ocenią obecność/nieobecność wcześniej określonych zmiennych klinicznych. Prawdopodobieństwo AAS przed badaniem zostanie ocenione przy użyciu oceny ryzyka rozwarstwienia aorty (ADD). ADD, zalecane przez AHA 2010 i wytyczne ESC 2014, opierają się na 12 zmiennych uporządkowanych w 3 kategoriach. Pacjenci są klasyfikowani z niskim prawdopodobieństwem, jeśli ADD wynosi ≤1 (tj. spełniające kryteria w 0 lub 1 kategorii ryzyka) lub z dużym prawdopodobieństwem, jeśli ADD wynosi ≥2 (tj. spełniające kryteria 2 lub 3 kategorii ryzyka). Podczas analizy danych prawdopodobieństwo AAS przed testem zostanie ocenione również za pomocą wyniku AORTA (AORTA). AORTA, opracowane i zatwierdzone przez koordynatorów badania, to uproszczony wynik oparty na zaledwie 6 zmiennych ADD. Pacjenci są klasyfikowani z małym prawdopodobieństwem, jeśli AORTA wynosi ≤1, lub z dużym prawdopodobieństwem, jeśli AORTA wynosi ≥2. Klasyfikacja oparta na AORTA zostanie wykorzystana w analizie danych, a nie przy podejmowaniu decyzji klinicznych.

D-dimer. Poziomy D-dimerów będą analizowane w laboratorium szpitalnym na próbkach żylnych za pomocą automatycznego testu. Testy diagnostyczne będą specyficzne dla miejsca. W ośrodkach badawczych wyniki testu D-dimerów będą interpretowane przez klinicystów przy użyciu ustalonej wartości granicznej wynoszącej 500 ng/ml (jednostka równoważna fibrynogenowi, FEU). Analiza danych oceni również skuteczność punktu odcięcia dostosowanego do wieku, obliczonego dla każdego pacjenta jako: wiek (lata) x 10, z minimum 500 ng/ml.

Skoncentrowane USG serca. Lekarz prowadzący, kardiolog lub upoważniony badacz prowadzący badania, ekspert w zakresie ultrasonografii w stanach nagłych przy łóżku pacjenta, przeprowadzą badanie FoCUS na badanych pacjentach podczas oceny SOR, przed zaawansowanymi badaniami obrazowymi aorty lub operacją. Ocena serca i aorty zostanie przeprowadzona u pacjenta w pozycji leżącej na wznak lub lewego boku, przy użyciu następujących projekcji: (1) widok przymostkowy z lewej strony (oś długa) i (2) projekcja wcięcia nadmostkowego. Dodatkowe projekcje, w tym wierzchołkowe, podżebrowe, prawe przymostkowe, brzuszne i szyjne dla tętnic szyjnych, zostaną określone przez lekarza prowadzącego.

Następujące objawy będą uważane za bezpośrednie objawy ultrasonograficzne AAS:

1. obecność płata błony wewnętrznej oddzielającej dwa światła aorty;
2. obecność śródściennego pogrubienia aorty (koliste lub półksiężycowe pogrubienie ściany aorty >5 mm);
3. obecność przypominającego krater wybrzuszenia z postrzępionymi krawędziami w ścianie aorty.

Zbadane zostaną również następujące objawy, jako potencjalne pośrednie objawy ultrasonograficzne AAS:

1. poszerzenie aorty piersiowej (średnica ≥4 cm);
2. wysięk osierdziowy lub tamponada
3. niedomykalność zastawki aortalnej w kolorowym badaniu dopplerowskim (co najmniej umiarkowana), na podstawie subiektywnej oceny.

Zintegrowane strategie diagnostyczne. W ośrodkach badawczych AAS zostanie wykluczony bez zaawansowanego obrazowania na podstawie poziomu D-dimerów <500 ng/ml u pacjentów z niskim prawdopodobieństwem klinicznym przed badaniem ocenianym za pomocą ADD. W ramach badania zostaną również ocenione i porównane alternatywne strategie diagnostyczne obejmujące ocenę prawdopodobieństwa przed badaniem, FoCUS i D-dimer (DD). Analiza danych oceni wszystkie możliwe integracje tych narzędzi. W oparciu o dostępne dowody kluczowe strategie wykluczania będą następujące: ADD/DD 500 ng/ml, ADD/DD dostosowane do wieku, AORTA/DD 500 ng/ml, AORTA/DD dostosowane do wieku. Wyniki FoCUS będą różnie łączone w celu optymalizacji wydajności diagnostycznej.

Zaawansowane obrazowanie aorty. Zaawansowanym badaniem obrazowym aorty służącym do potwierdzenia lub odmowy rozpoznania AAS będzie CTA, TEE lub angiografia rezonansu magnetycznego, wykonane przez lekarzy niezaangażowanych w niniejsze badanie, zgodnie z lokalnymi procedurami. Włączenie pacjentów do badania nie zmieni standardowego postępowania z pacjentem i nie wpłynie na decyzję medyczną o wykonaniu obrazowania aorty. Instrumenty używane do obrazowania będą specyficzne dla miejsca. Badania te będą przeprowadzane i interpretowane przez wyspecjalizowanych radiologów, kardiologów lub chirurgów niezaangażowanych w niniejsze badanie.

Protokół zarządzania diagnostyką. W uczestniczących ośrodkach opieka nad pacjentem będzie prowadzona zgodnie z algorytmem Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC 2014). Klinicznie stabilni pacjenci z niskim klinicznym prawdopodobieństwem przed badaniem (określonym jako wynik ADD ≤1) i stężeniem D-dimerów <500 ng/ml FEU zostaną uznani za odpowiednich do wykluczenia diagnostycznego (tj. wykluczenie AAS bez wykonania zaawansowanego obrazowania aorty). Wszyscy pozostali pacjenci, w tym pacjenci z wysokim klinicznym prawdopodobieństwem przed badaniem (zdefiniowanym jako wynik ADD ≥1) oraz pacjenci z niskim prawdopodobieństwem klinicznym przed badaniem z D-dimerem ≥500 ng/ml FEU, zostaną poddani zaawansowanemu badaniu obrazowemu aorty. Protokół ten będzie traktowany jako standard opieki w uczestniczących ośrodkach. Jednak lekarze prowadzący będą mogli odstąpić od zaleceń protokołu na podstawie scenariusza klinicznego i niezależnie od udziału pacjenta w niniejszym badaniu.

Dane uzupełniające. AAS są trudnymi do zdiagnozowania jednostkami chorobowymi. Biorąc pod uwagę nasilenie SAA u nieleczonych pacjentów, badacze zakładają, że osoby z niezdiagnozowanym AAS doświadczą poważnych zdarzeń klinicznych prowadzących do ostatecznej diagnozy w ciągu 30 dni od wizyty na SOR. Dlatego wszyscy badani pacjenci zostaną poddani 30-dniowej obserwacji klinicznej, aby umożliwić dokładne rozstrzygnięcie przypadku.

Ostateczna diagnoza. Ostateczna diagnoza zostanie ustalona w każdym ośrodku dychotomicznie (obecność lub brak AAS) przez dwóch starszych badaczy, którzy dokonają przeglądu wszystkich dostępnych danych klinicznych (w tym badań obrazowych aorty, zapisów medycznych, chirurgicznych i sekcji zwłok, jeśli dotyczy). Recenzenci będą ślepi na ocenę prawdopodobieństwa przed badaniem, wyniki FoCUS i poziomy D-dimerów. Recenzenci ocenią obecność lub brak AAS i określą typ AAS (ostre rozwarstwienie aorty, krwiak śródścienny aorty, penetrujący wrzód aorty lub samoistne pęknięcie aorty) oraz klasyfikację według Stanforda. U pacjentów bez AAS zostanie zdefiniowana dominująca alternatywna diagnoza.

Metody analityczne i statystyczne. Dane dychotomiczne zostaną wyrażone jako proporcje z ich 95% przedziałem ufności (95% CI), a dane ciągłe jako średnia i odchylenie standardowe (SD). Do porównania danych dychotomicznych zostanie użyty test chi-kwadrat, a do porównania danych o rozkładzie normalnym zostanie wykorzystany test t-Studenta dla nieparzystych. Wydajność diagnostyczna testów i strategii diagnostycznych zostanie oceniona poprzez obliczenie czułości, specyficzności, negatywnych/pozytywnych wartości predykcyjnych oraz negatywnych/pozytywnych współczynników wiarygodności. Wskaźnik niepowodzeń (lub odsetek wyników fałszywie ujemnych) zostanie obliczony jako liczba pacjentów z ostatecznym rozpoznaniem AAS podzielona przez liczbę pacjentów spełniających kryteria wykluczenia. Skuteczność wykluczenia zostanie obliczona jako liczba pacjentów spełniających kryteria wykluczenia podzielona przez liczbę wszystkich włączonych pacjentów. Efektywność włączenia zostanie obliczona jako liczba pacjentów spełniających kryteria włączenia (tj. przystąpienie do zaawansowanego obrazowania aorty) podzielone przez liczbę wszystkich włączonych pacjentów. Wartości P będą dwustronne, a wartość P niższa niż 0,05 będzie uważana za istotną statystycznie. Analiza zostanie przeprowadzona za pomocą pakietu statystycznego Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (wersja 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Wielkość próbki. Wielkość badania zostanie tak dobrana, aby przetestować hipotezę zerową, że wskaźnik niepowodzeń zintegrowanej strategii diagnostycznej wykluczającej (niskie prawdopodobieństwo/DD-) przekracza 2%. Badacze przyjmują na podstawie danych literaturowych, że wskaźnik awaryjności punktualnej wynosi 0,5%. Przy błędzie typu I (alfa) wynoszącym 0,05 i błędzie typu II (beta) równym 0,2, około 496 pacjentów z niskim prawdopodobieństwem z ujemnym DD będzie musiało zostać włączonych, aby odrzucić hipotezę zerową. Zakładając, że tacy pacjenci stanowią 30% włączonych do badania, analizą powinno zostać objętych około 1653 pacjentów. Zakładając 10% odsetek pacjentów utraconych podczas obserwacji, należy włączyć co najmniej 1837 pacjentów.