Integrerad diagnostisk algoritm för akuta aortasyndrom (PROFUNDUS)

Bakgrund och motivering. Akuta aortasyndrom (AAS) är dödliga och svåra att diagnostisera kardiovaskulära nödsituationer. AAS inkluderar akut aortadissektion, intramuralt aortahematom, penetrerande aortasår och spontan aortaruptur. En avgörande diagnos av AAS kräver en avancerad bildundersökning, såsom datortomografisk angiografi (CTA), transesofageal ekokardiografi (TEE) eller magnetisk resonanstomografi. Dessa undersökningar är tidskrävande, kostsamma och kräver ofta överföring av patienter till specialiserade kliniska centra. CTA, den mest använda avancerade bildundersökningen för misstänkta AAS på akutmottagningen (ED), exponerar patienter för betydande joniserande strålning och kontrastmedel, vilket medför inneboende risker för anafylaxi och kontrastnefropati. Urval av patienter som kräver en avancerad aortaundersökning är därför oroande. Det finns ett behov av standardiserad diagnostisk hantering av AAS-upparbetning, och i synnerhet av en validerad diagnostisk algoritm som innehåller evidensbaserade beslutsregler som tillåter:

1. snabb identifiering av patienter som kräver akut CTA;
2. säker uteslutning av patienter som inte behöver CTA. Baserat på tillgängliga riktlinjer och ytterligare bevis kan standardiserade beslutsregler för reglering och uteslutning av AAS effektivt baseras på integration av: (1) standardiserad sannolikhetsbedömning före test, (2) avbildning vid sängkanten av aorta med fokus på hjärtultraljud (FoCUS) och (3) biomarkörtestning (D-dimer-analys).

Syfte med studien. Syftet med denna studie är att utvärdera prestandan hos integrerade diagnostiska algoritmer för standardiserad diagnostisk upparbetning (rule-in/out) av AAS. Primärt utfall kommer att vara förekomsten av AAS hos patienter med låg sannolikhet för kliniskt pre-test som visar ett negativt D-dimer-testresultat.

Miljö. Studien kommer att utföras i flera internationella akutmottagningar. Deltagande akutmottagningar kommer att uppfylla följande kriterier under 24 timmar/7 dagar, i sin rutinmässiga kliniska praxis: (1) erfaren användning av FoCUS vid sängkanten, (2) lokal tillgång till akut D-dimer (DD) analys, (3) lokal tillgång till brådskande CTA. Både nav och ekercenter kommer att tillåtas att delta i studien, om lokal folkräkning är >30 000 besök/år.

Studera design. Detta kommer att vara en observationell, prospektiv, multicenter, internationell, ideell, utredardriven, resultat- och diagnostisk noggrannhetsstudie. Studieprotokollet innebär ingen modifiering av den rutinmässiga diagnostiska och terapeutiska metoden för patienter med misstänkta AAS. Den enda skillnaden från standardvård kommer att vara:

1. registrering av utvalda demografiska och kliniska data från studiepatienter, erhållna under index ED-besöket;
2. uppföljning (via telefon eller kliniskt besök) av patienter efter 1 månad från index ED-besöket, för insamling av utvalda kliniska data.

Studera befolkning. Studien kommer att utföras på vuxna öppenvårdspatienter som utvärderas i akutmottagningen för AAS-kompatibla symtom (bröst-/buk-/ryggsmärtor, synkope, neurologiskt underskott, extremitetsischemi), hos vilka AAS övervägs i differentialdiagnos av den/de behandlande läkaren. Behörighet kommer att definieras under eller efter medicinsk utvärdering på akutmottagningen och alltid före fastställandet av en slutlig diagnos. I varje center kommer patientrekrytering att påbörjas efter godkännande från den lokala etiska kommittén.

Studiesätt och organisation. Patienterna kommer att utvärderas på akutmottagningen av en auktoriserad läkare som praktiserar akutmedicin och kommer att hanteras i enlighet med internationella riktlinjer. Den rekommenderade standarden för vård för diagnos och behandling av patienter med misstänkt AAS kommer att vara enligt riktlinjerna från European Society of Cardiology 2014 (se avsnittet om protokoll för diagnostisk hantering). Emellertid kommer behandlande läkare att tillåtas avvika från riktlinjeindikationer baserade på det kliniska scenariot, oavsett patientens deltagande i denna studie. Efter medicinsk utvärdering kommer en klinisk misstanke om AAS att uppmana till eventuell registrering i studien. Den behandlande läkaren eller en auktoriserad studieforskningsutredare eller samarbetspartner kommer sedan att inhämta patientens (eller närmaste anhöriga, om det anses nödvändigt) samtycke att delta i studien och kommer att fylla i ett standardiserat kliniskt formulär som registrerar relevanta kliniska data.

Sannolikhetsbedömning före test. Under indexbesöket kommer läkare att samla in relevanta kliniska data och utvärdera förekomsten/frånvaron av förspecificerade kliniska variabler. Sannolikheten för AAS före testet kommer att bedömas med hjälp av aortadetektionsdissektionsriskpoäng (ADD). ADD:erna, som rekommenderas av AHA 2010 och ESC 2014 riktlinjer, är baserade på 12 variabler organiserade i 3 kategorier. Patienter klassificeras med låg sannolikhet om ADD är ≤1 (dvs. som uppfyller kriterierna i 0 eller 1 riskkategori), eller med hög sannolikhet om ADD är ≥2 (dvs. som uppfyller kriterierna 2 eller 3 riskkategorier). Under dataanalys kommer sannolikheten för AAS att bedömas före testet även med AORTA-poängen (AORTA). AORTA, utvecklad och validerad av studiekoordinatorerna, är en förenklad poäng baserad på endast 6 ADD-variabler. Patienter klassificeras med låg sannolikhet om AORTA är ≤1, eller med hög sannolikhet om AORTA är ≥2. AORTA-baserad klassificering kommer att användas i dataanalys och inte för kliniska beslut.

D-dimer. Nivåerna av D-dimer kommer att analyseras i sjukhuslaboratoriet på venösa prover med ett automatiserat test. Diagnostiska tester kommer att vara platsspecifika. I studiecentren kommer D-dimer-testresultaten att tolkas av kliniker med en fast cutoff på 500 ng/ml (Fibrinogen Equivalent Unit, FEU). Dataanalys kommer också att utvärdera prestandan för en åldersjusterad cutoff, beräknad för varje patient som: ålder (år) x 10, med ett minimum av 500 ng/ml.

Fokuserat hjärt-ultraljud. Den behandlande läkaren, en kardiolog eller en auktoriserad studieforskare expert på akut ultraljud vid sängkanten kommer att utföra en FoCUS på studiepatienter under ED-utvärdering, före avancerade aortaavbildningstester eller kirurgi. Utvärdering av hjärtat och aorta kommer att utföras med patienten i liggande eller vänster lateral decubitusposition, med hjälp av följande vyer: (1) vänster parasternal (långaxel) och (2) suprasternal skårvy. Ytterligare synpunkter inklusive apikala, subkostala, högra parasternala, buken och halsen för halspulsåder kommer att beslutas av den behandlande läkaren.

Följande kommer att betraktas som direkta sonografiska tecken på AAS:

1. närvaro av en intimal flik som separerar två aorta-lumen;
2. förekomst av en intramural aortaförtjockning (cirkulär eller halvmåneformig förtjockning av aortaväggen >5 mm);
3. förekomst av en kraterliknande utbuktning med taggiga kanter i aortaväggen.

Följande tecken kommer också att undersökas, som potentiella indirekta sonografiska tecken på AAS:

1. thorax aorta dilatation (diameter ≥4 cm);
2. perikardutgjutning eller tamponad
3. aortaklaffregurgitation vid färgdoppler (minst måttlig), baserat på subjektiv utvärdering.

Integrerade diagnostiska strategier. I studiecentra kommer AAS att anses uteslutet utan avancerad bildbehandling med en D-dimernivå <500 ng/ml, hos patienter med låg klinisk sannolikhet före testet bedömd med ADD. Studien kommer också att bedöma och jämföra alternativa diagnostiska strategier som integrerar sannolikhetsbedömning före test, FoCUS och D-dimer (DD). Dataanalys kommer att utvärdera alla möjliga integrationer av dessa verktyg. Baserat på tillgänglig evidens kommer viktiga uteslutningsstrategier att vara: ADDs/DD 500 ng/ml, ADDs/DD åldersjusterade, AORTAS/DD 500 ng/ml, AORTAS/DD åldersjusterade. FoCUS-resultat kommer att kombineras variabelt för att optimera diagnostisk prestanda.

Avancerad aorta-avbildning. Den avancerade avbildningsundersökningen av aorta som används för att bekräfta eller avslå en diagnos av AAS kommer att vara CTA, TEE eller magnetisk resonansangiografi, utförd av läkare som inte är involverade i denna studie, enligt lokala förfaranden. Patientregistrering i studien kommer inte att förändra standardpatienthanteringen och kommer inte att påverka medicinska beslut att utföra aortaavbildning. Instrument som används för avbildning kommer att vara platsspecifika. Dessa undersökningar kommer att utföras och tolkas av specialiserade radiologer, kardiologer eller kirurger som inte är involverade i denna studie.

Diagnostiskt hanteringsprotokoll. I deltagande centra kommer patientvården att hanteras enligt European Society of Cardiology (ESC 2014) algoritm. Kliniskt stabila patienter med låg klinisk sannolikhet före testet (definierad av ADD-poäng ≤1) och en D-dimernivå <500 ng/ml FEU kommer att anses lämpliga för diagnostisk uteslutning (dvs. uteslutning av AAS utan att utföra avancerad aortaavbildning). Alla andra patienter, inklusive patienter med hög klinisk sannolikhet före test (definierad av ADD-poäng ≥1) och patienter med låg klinisk sannolikhet före test med D-dimer ≥500 ng/ml FEU, kommer att utsättas för avancerad aortaavbildning. Detta protokoll kommer att betraktas som standardvård i de deltagande centra. Emellertid kommer behandlande läkare att tillåtas avvika från protokollindikationer baserat på det kliniska scenariot, och oavsett patientens deltagande i denna studie.

Uppföljningsdata. AAS är svåra att diagnostisera sjukdomsenheter. Med tanke på svårighetsgraden av AAS hos obehandlade patienter, antar utredarna att individer med en odiagnostiserad AAS skulle uppleva stora kliniska händelser som leder till avgörande diagnos inom 30 dagar från akutbesöket. Därför kommer alla studiepatienter att gå in i en 30-dagars klinisk uppföljning för att möjliggöra exakt fallbedömning.

Slutlig diagnos. Den slutliga diagnosen kommer att fastställas i varje center dikotomiskt (närvaro eller frånvaro av en AAS) av två seniora utredare, som kommer att granska alla tillgängliga kliniska data (inklusive aortaavbildningsstudier, medicinska, kirurgiska, obduktionsregister om tillämpligt). Granskare kommer att bli blinda för sannolikhetsbedömning före test, FoCUS-fynd och D-dimernivåer. Granskarna kommer att bedöma om närvaro eller frånvaro av en AAS och definiera AAS-typen (akut aortadissektion, aorta intramuralt hematom, penetrerande aortasår eller spontan aortaruptur) och Stanford-klassificering. Hos patienter utan AAS kommer en utbredd alternativ diagnos att definieras.

Analys och statistiska metoder. Dikotoma data kommer att uttryckas som proportioner med deras 95% konfidensintervall (95% CI) och kontinuerliga data som medelvärde och standardavvikelse (SD). Chi-kvadrattestet kommer att användas för jämförelse av dikotom data, och det oparade studentens t-test kommer att användas för att jämföra normalfördelade data. Den diagnostiska prestandan för diagnostiska tester och strategier kommer att bedömas genom beräkning av sensitivitet, specificitet, negativa/positiva prediktiva värden och negativa/positiva sannolikhetsförhållanden. Felfrekvensen (eller falsk negativ andel) kommer att beräknas som antalet patienter med en slutlig diagnos av AAS dividerat med antalet patienter som uppfyller uteslutningskriterierna. Uteslutningseffektiviteten kommer att beräknas som antalet patienter som uppfyller uteslutningskriterierna dividerat med antalet alla inkluderade patienter. Regel-in-effektiviteten kommer att beräknas som antalet patienter som uppfyller regel-in-kriterierna (dvs. fortsätter till avancerad aortaavbildning) dividerat med antalet av alla inkluderade patienter. P-värden kommer att vara tvåsidiga och ett P-värde lägre än 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant. Analys kommer att utföras med statistiska paketet Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) (version 17.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Provstorlek. Studien kommer att dimensioneras för att testa nollhypotesen att felfrekvensen för den integrerade diagnostiska strategin för uteslutning (låg sannolikhet/DD-) överstiger 2 %. Utredarna antar, baserat på litteraturdata, att den punktliga felfrekvensen är 0,5 %. Med ett typ I-fel (alfa) på 0,05 och ett typ II-fel (beta) på 0,2 kommer cirka 496 patienter med låg sannolikhet med negativ DD att behöva registreras för att förkasta nollhypotesen. Om man antar att sådana patienter är 30 % av de inskrivna försökspersonerna bör cirka 1653 patienter analyseras. Om man antar att 10 % av patienterna förlorade vid uppföljning, bör minst 1837 patienter inkluderas.