Étude de désescalade de dose de l'inhibiteur PI3k Alpha/Delta, le copanlisib administré en association avec les agents immunothérapeutiques, le nivolumab et le rituximab chez des patients atteints de lymphome indolent récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.

• Diagnostic de lymphome folliculaire ou marginal indolent en rechute ou réfractaire établi par examen histologique par un hématopathologiste ayant rechuté après au moins une ligne de chimio-immunothérapie.

  • Immunohistochimie de la biopsie ou
  • Cytométrie en flux de la biopsie
• Statut de performance ECOG ≤ 2
• A une indication de traitement basée sur la présence de symptômes et/ou les critères GELF tels que référencés en annexe A.
• Doit avoir échoué ou ne pas être candidat à une autogreffe de cellules souches.

• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une contraception appropriée (thérapie de barrière et hormonale) ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle à partir du moment de l'enregistrement jusqu'à au moins 12 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude.

  -- REMARQUE : Les femmes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement, qui n'ont pas eu de règles depuis ≥ 1 an, ou dont le seul partenaire masculin a subi une vasectomie au moins 6 mois avant le dépistage.

• - Les sujets masculins capables de concevoir un enfant qui ont une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude .

• Fonction organique adéquate définie comme

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL
    • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN.
  • Rénal : Créatinine < 2,0 mg/dl ou ClCr > 30 mL/minute

  • Fonction de la moelle osseuse :

    • NAN ≥ 1000/mm3 (500/mm3 si atteinte médullaire connue)
    • Plaquettes ≥ 75 000/mm3 (ou 50 000/mm3 si atteinte BM connue)
    • Hb > 9 g/dL (transfusions autorisées à répondre à ce critère)
• Contrôle glycémique adéquat démontré par une glycémie à jeun de base ≤ 150 mg/dL. S'il n'est pas contrôlé, le patient doit être référé au PCP ou à l'endocrinologie pour une prise en charge médicale. Le patient peut être inscrit si un contrôle adéquat est obtenu avant le jour 1 du traitement.
• Contrôle adéquat de la pression artérielle (TA) comme démontré par une TA de base < 150/90. S'il n'est pas contrôlé, le patient doit être référé au PCP pour une prise en charge médicale. Le patient peut être inscrit si un contrôle adéquat est obtenu avant le jour 1 du traitement.

• Un traitement préalable est autorisé si

  • au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière chimiothérapie et/ou radiothérapie et le patient s'est rétabli à une toxicité de grade ≤ 1 de tous les événements liés au traitement.
  • au moins 3 mois doivent s'être écoulés depuis la radio-immunothérapie.
  • au moins 3 mois se sont écoulés depuis la date de la perfusion de cellules souches (autogreffe) et le patient a récupéré des toxicités ≤ grade 1 liées à cette procédure.
• Un traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1/PD-L1 et/ou PI3K est autorisé à moins que le traitement antérieur du patient ait été interrompu pour intolérance.

Critère d'exclusion:

• Femmes enceintes ou allaitantes. REMARQUE : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. REMARQUE : Le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude.
• Diagnostic de grade folliculaire 3b, trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) ou présence de transformation histologique.
• Sujets présentant des anomalies du LFT au départ (valeurs supérieures aux critères d'inclusion), antécédents de morphologie cirrhotique du foie ou de cirrhose alcoolique, sujets utilisant de l'acétaminophène à des doses supérieures à 2 g par jour et présentant des signes de réserve hépatique compromise.
• Maladie primaire ou métastatique du SNC avant l'inscription à l'étude
• Maladie actuelle non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les infections en cours ou actives, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque instable, les signes d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonie active non infectieuse, y compris la pneumonie symptomatique et/ou nécessitant un traitement et/ou un traitement psychiatrique une maladie ou des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences d'études.
• Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, c'est-à-dire Maladie de Crohn, rectocolite hémorragique.
• infection par le VIH. REMARQUE : un test de dépistage du VIH est requis.
• Infection active par le virus de l'hépatite B ou C (définie comme un antigène de surface de l'hépatite B positif/un anticorps anti-hépatite C positif ou une charge virale détectable par PCR). Les patients avec des anticorps positifs mais des charges virales négatives seront éligibles pour participer à l'étude mais nécessiteront une prophylaxie appropriée.

REMARQUE : Les tests d'hépatite B et C sont obligatoires.

• L'intervalle QT (QTcF) corrigé du taux de dépistage (à l'aide de la correction de Friderica) ne doit pas être > 480 ms via un ECG standard à 12 dérivations dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Traitement concomitant au cours des 4 dernières semaines de l'un des éléments suivants : chimiothérapie cytotoxique, agents immunosuppresseurs, autres traitements expérimentaux ou utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques (des doses ≤ 10 mg/jour de prednisone ou l'équivalent sont autorisées).

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés au cours des 3 dernières années précédant l'inscription à l'étude. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Les sujets souffrant d'hypothyroïdie (par ex. suite à un syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
• Allergie ou réaction connue à l'un des composants de l'une ou l'autre des formulations du médicament à l'étude.
• Greffe allogénique antérieure de cellules souches.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• HbA1c > 8,5 % au dépistage
• Patient nécessitant un traitement avec des agents qui sont des inhibiteurs du CYP3A4 ou des inducteurs puissants du CYP3A4. Les patients qui prennent des agents entrant dans cette catégorie doivent être absents pendant au moins deux semaines avant le début du traitement.