Dose-eskaleringsstudie av PI3k alfa/delta-hemmer, Copanlisib gitt i kombinasjon med immunterapeutiske midler, Nivolumab og Rituximab hos pasienter med residiverende/refraktært indolent lymfom

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke.

• Diagnose av residiverende eller refraktær indolent follikulær eller marginalsone lymfom etablert ved histologisk vurdering av en hematopatolog som har fått tilbakefall etter minst én linje med kjemo-immunterapi.

  • Immunhistokjemi av biopsien eller
  • Flowcytometri av biopsien
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2
• Har en indikasjon for behandling basert på tilstedeværelse av symptomer og/eller GELF-kriterier som referert i vedlegg A.
• Må ha mislyktes eller ikke være en kandidat for en autolog stamcelletransplantasjon.

• Kvinner i fertil alder må være villige til å bruke passende prevensjon (barriere- og hormonbehandling) eller avstå fra heteroseksuell aktivitet fra registreringspunktet til minst 12 måneder etter siste dose av studiemedikamenter.

  -- MERK: Kvinner i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert, ikke har vært fri for menstruasjon på ≥ 1 år, eller hennes eneste mannlige partner har gjennomgått en vasektomi minst 6 måneder før screening.

• Mannlige forsøkspersoner som er i stand til å bli far til et barn som har en kvinnelig partner i fruktbar alder, må samtykke i å bruke passende prevensjonsmetode(r) eller avstå fra heteroseksuell aktivitet fra den første dosen av studiemedikamentet til 1 måned etter den siste dosen av studiemedikamentene .

• Tilstrekkelig organfunksjon definert som

  • Hepatisk:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
    • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Nyre: Kreatinin < 2,0 mg/dl eller CrCL > 30 ml/minutt

  • Benmargsfunksjon:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3 hvis kjent benmarg (BM) involvering)
    • Blodplater ≥ 75 000/mm3 (eller 50 000/mm3 hvis kjent BM-involvering)
    • Hgb > 9 g/dL (transfusjoner tillatt å oppfylle dette kriteriet)
• Tilstrekkelig glykemisk kontroll som demonstrert ved et fastende blodsukker (BS) ≤ 150 mg/dL. Hvis ukontrollert, må pasienten henvises til PCP eller endokrinologi for medisinsk behandling. Pasienten kan inkluderes dersom tilstrekkelig kontroll oppnås før dag 1 av behandlingen.
• Tilstrekkelig blodtrykkskontroll (BP) som vist ved en baseline BP på < 150/90. Hvis ukontrollert, må pasienten henvises til PCP for medisinsk behandling. Pasienten kan inkluderes dersom tilstrekkelig kontroll oppnås før dag 1 av behandlingen.

• Forhåndsbehandling er tillatt hvis

  • minst 4 uker må ha gått siden siste kjemoterapi og/eller stråling og pasienten har kommet seg til ≤ grad 1 toksisitet fra alle behandlingsrelaterte hendelser.
  • minst 3 måneder må ha gått siden radioimmunterapi.
  • det har gått minst 3 måneder siden datoen for stamcelleinfusjon (autograft) og pasienten har kommet seg til ≤ grad 1 toksisitet relatert til denne prosedyren.
• Tidligere behandling med en PD-1/PD-L1 og/eller PI3K-hemmer er tillatt med mindre pasientens tidligere behandling ble avbrutt på grunn av intoleranse.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner. MERK: Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før studieregistrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. MERK: Morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens moren behandles på studiet.
• Diagnose av follikulær grad 3b, post-transplantasjon lymfoproliferativ lidelse (PTLD), eller tilstedeværelse av histologisk transformasjon.
• Personer med LFT-avvik ved baseline (over verdier per inklusjonskriterier), historie med cirrhotisk levermorfologi eller alkoholisk cirrhose, personer som bruker acetaminophen i doser over 2 g hver dag og har tegn på kompromittert leverreserve.
• Primær eller metastatisk CNS-sykdom før studieregistrering
• Ukontrollert nåværende sykdom, inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktive infeksjoner, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt inkludert symptomatisk og/eller pneumonitt som krever behandling og/eller psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Historie med inflammatorisk tarmsykdom, dvs. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt.
• HIV-infeksjon. MERK: HIV-testing er nødvendig.
• Aktiv infeksjon med hepatitt B- eller C-virus (definert som et positivt hepatitt B-overflateantigen/positivt hepatitt C-antistoff eller påvisbar viral belastning ved PCR). Pasienter med positivt antistoff men negativ viral belastning vil være kvalifisert for studiedeltakelse, men vil kreve passende profylakse.

MERK: Hepatitt B- og C-testing er nødvendig.

• Screeningsfrekvenskorrigert (ved hjelp av Fridericas korreksjon) QT-intervall (QTcF) må ikke være > 480 msek via et standard 12-avlednings-EKG innen 28 dager før registrering.
• Samtidig behandling i løpet av de siste 4 ukene av noe av følgende: cytotoksisk kjemoterapi, immunsuppressive midler, andre undersøkelsesterapier eller kronisk bruk av systemiske kortikosteroider (doser ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende er tillatt).

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser i løpet av de siste 3 årene før studieregistrering. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Personer med vitiligo eller alopecia
  • Personer med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling.
• Kjent allergi eller reaksjon på en hvilken som helst komponent i begge studiemedikamentformuleringene.
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon.
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose studiebehandling.
• HbA1c > 8,5 % ved screening
• Pasienter som trenger behandling med midler som er CYP3A4-hemmere eller sterke CYP3A4-induktorer. Pasienter som er på midler som faller inn i denne kategorien, må være fri i minst to uker før behandlingsstart.