Dosdeeskaleringsstudie av PI3k alfa/delta-hämmare, Copanlisib ges i kombination med de immunterapeutiska medlen, Nivolumab och Rituximab hos patienter med återfallande/refraktärt indolent lymfom

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.

• Diagnos av återfallande eller refraktärt indolent follikulärt lymfom eller marginalzonslymfom fastställt genom histologisk bedömning av en hematopatolog som har återfallit efter minst en linje av kemo-immunterapi.

  • Immunhistokemi av biopsi eller
  • Flödescytometri av biopsi
• ECOG-prestandastatus ≤ 2
• Har en indikation för behandling baserat på förekomst av symtom och/eller GELF-kriterier enligt hänvisning i bilaga A.
• Måste ha misslyckats eller inte vara en kandidat för en autolog stamcellstransplantation.

• Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda lämplig preventivmedel (barriär- och hormonbehandling) eller avstå från heterosexuell aktivitet från registreringstillfället till minst 12 månader efter den sista dosen av studieläkemedel.

  -- OBS: Kvinnor i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt, inte varit fria från mens på ≥ 1 år eller som hennes enda manliga partner har genomgått en vasektomi minst 6 månader före screening.

• Manliga försökspersoner som kan bli far till ett barn som har en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda lämplig(a) preventivmetod(er) eller avstå från heterosexuell aktivitet med början med den första dosen av studieläkemedlet till 1 månad efter den sista dosen av studieläkemedlet .

• Adekvat organfunktion definierad som

  • Lever:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
    • AST och ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Njure: Kreatinin < 2,0 mg/dl eller CrCL > 30 ml/minut

  • Benmärgsfunktion:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3 om känd benmärgsinblandning)
    • Trombocyter ≥ 75 000/mm3 (eller 50 000/mm3 om känd BM-inblandning)
    • Hgb > 9 g/dL (transfusioner tillåts uppfylla detta kriterium)
• Adekvat glykemisk kontroll som visas av ett fasteblodsocker (BS) ≤ 150 mg/dL. Om okontrollerat måste patienten remitteras till PCP eller endokrinologi för medicinsk behandling. Patienten kan inkluderas om adekvat kontroll erhålls före dag 1 av behandlingen.
• Adekvat blodtryckskontroll (BP) som visas av ett baslinje-BP på < 150/90. Om okontrollerat måste patienten remitteras till PCP för medicinsk behandling. Patienten kan inkluderas om adekvat kontroll erhålls före dag 1 av behandlingen.

• Förhandsbehandling är tillåten om

  • minst 4 veckor måste ha förflutit sedan senaste kemoterapi och/eller strålning och patienten har återhämtat sig till ≤ grad 1 toxicitet från alla behandlingsrelaterade händelser.
  • minst 3 månader måste ha gått sedan radioimmunterapi.
  • minst 3 månader har gått sedan datumet för stamcellsinfusion (autograft) och patienten har återhämtat sig till ≤ grad 1 toxicitet relaterad till denna procedur.
• Tidigare behandling med en PD-1/PD-L1- och/eller PI3K-hämmare är tillåten om inte patientens tidigare behandling avbröts på grund av intolerans.

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor. OBS: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före studieregistrering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. OBS: Bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas under studien.
• Diagnos av follikulär grad 3b, post-transplantation lymfoproliferativ störning (PTLD) eller förekomst av histologisk transformation.
• Patienter med LFT-avvikelser vid baslinjen (över värden per inklusionskriterier), tidigare cirros levermorfologi eller alkoholisk cirros, försökspersoner som använder acetaminophen i doser över 2 g varje dag och har tecken på nedsatt leverreserv.
• Primär eller metastaserande CNS-sjukdom före studieregistrering
• Okontrollerad pågående sjukdom, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiva infektioner, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, instabil hjärtarytmi, tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit inklusive symtomatisk och/eller pneumonit som kräver behandling och/eller psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Historik om inflammatorisk tarmsjukdom d.v.s. Crohns sjukdom, ulcerös kolit.
• HIV-infektion. OBS: HIV-testning krävs.
• Aktiv infektion med Hepatit B- eller C-virus (definierad som ett positivt Hepatit B-ytantigen/positiv Hepatit C-antikropp eller detekterbar virusmängd med PCR). Patienter med positiv antikropp men negativ virusmängd kommer att vara berättigade till studiedeltagande men kommer att behöva lämplig profylax.

OBS: Hepatit B- och C-test krävs.

• Screeningsfrekvenskorrigerat (med hjälp av Fridericas korrigering) QT-intervall (QTcF) får inte vara > 480 msek via ett standard 12-avlednings-EKG inom 28 dagar före registrering.
• Samtidig behandling under de senaste 4 veckorna av något av följande: cytotoxisk kemoterapi, immunsuppressiva medel, andra undersökningsterapier eller kronisk användning av systemiska kortikosteroider (doser ≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande är tillåtna).

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar under de senaste 3 åren före studieregistrering. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci
  • Personer med hypotyreos (t. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonersättning eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling.
• Känd allergi eller reaktion mot någon komponent i någon av studieläkemedelsformuleringarna.
• Tidigare allogen stamcellstransplantation.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• HbA1c > 8,5 % vid screening
• Patient som behöver behandling med medel som är CYP3A4-hämmare eller starka CYP3A4-inducerare. Patienter som är på medel som faller inom denna kategori måste vara lediga i minst två veckor innan behandlingen påbörjas.