A PI3k alfa/delta-inhibitor, a copanlisib, immunterápiás szerekkel, nivolumabbal és rituximabbal kombinációban adott dóziscsökkentési vizsgálata kiújult/refrakter indolens limfómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.

• Relapszus vagy refrakter indolens follikuláris vagy marginális zóna limfóma diagnózisa hematopatológus által végzett szövettani vizsgálattal, amely legalább egy sor kemoimmunoterápia után kiújult.

  • A biopszia immunhisztokémiája ill
  • A biopszia áramlási citometriája
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
• A tünetek megléte és/vagy az A. függelékben hivatkozott GELF-kritériumok alapján kezelési javallattal rendelkezik.
• Biztosan megbukott, vagy nem jelölt autológ őssejt-transzplantációra.

• A fogamzóképes korban lévő nőknek hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlás (barrier és hormonterápia) alkalmazására, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a regisztráció időpontjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 12 hónapig.

  -- MEGJEGYZÉS: Fogamzóképes korú nők azok, akiket nem sterilizáltak sebészileg, nem volt menstruációjuk ≥ 1 éve, vagy egyetlen férfi partnerén legalább 6 hónappal a szűrés előtt vazektómián esett át.

• A gyermek nemzésére alkalmas férfi alanyoknak, akiknek fogamzóképes korú női partnerük van, bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer(ek) használatába, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálati gyógyszer első adagjával kezdődően a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 1 hónapig. .

• Megfelelő szervi működés definíció szerint

  • Máj:

    • Összes Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • AST és ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Vese: kreatinin < 2,0 mg/dl vagy CrCL > 30 ml/perc

  • A csontvelő funkciója:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3, ha ismert csontvelői (BM) érintettség)
    • Thrombocyta ≥ 75 000/mm3 (vagy 50 000/mm3, ha ismert a BM érintettsége)
    • Hgb > 9 g/dl (engedélyezett transzfúziók teljesítése ennek a kritériumnak)
• Megfelelő glikémiás kontroll, amit a kiindulási éhomi vércukorszint (BS) ≤ 150 mg/dl bizonyít. Ha nem kontrollálható, a beteget PCP-re vagy endokrinológiára kell utalni orvosi kezelés céljából. A beteg bevonható, ha a kezelés 1. napja előtt megfelelő kontrollt érnek el.
• Megfelelő vérnyomás (BP) kontroll, amit a < 150/90 alapvonalú BP bizonyít. Ha nem kontrollálható, a beteget PCP-re kell utalni orvosi kezelésre. A beteg bevonható, ha a kezelés 1. napja előtt megfelelő kontrollt érnek el.

• Előzetes kezelés megengedett, ha

  • legalább 4 hétnek el kell telnie az utolsó kemoterápia és/vagy sugárkezelés óta, és a beteg ≤ 1. fokozatú toxicitásra gyógyult minden kezeléssel kapcsolatos eseményből.
  • legalább 3 hónapnak el kell telnie a radioimmunterápia óta.
  • legalább 3 hónap telt el az őssejt-infúzió (autograft) időpontja óta, és a beteg felépült az ezzel az eljárással kapcsolatos ≤ 1. fokozatú toxicitásra.
• A PD-1/PD-L1 és/vagy PI3K inhibitorokkal végzett előzetes kezelés megengedett, kivéve, ha a beteg korábbi kezelését intolerancia miatt abbahagyták.

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nők. MEGJEGYZÉS: A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálati regisztráció előtt 7 napon belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. MEGJEGYZÉS: Az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik.
• 3b follikuláris fokú diagnózis, transzplantáció utáni limfoproliferatív rendellenesség (PTLD) vagy szövettani átalakulás jelenléte.
• Olyan alanyok, akiknél a kiindulási LFT-rendellenesség (feljebbi értékek a felvételi kritériumonként), cirrhoticus májmorfológiával vagy alkoholos cirrhosissal anamnézisben, olyan alanyok, akik napi 2 g-ot meghaladó dózisban alkalmaznak acetaminofent, és akiknél a májrezerváció csökkenése van.
• Elsődleges vagy metasztatikus központi idegrendszeri betegség a vizsgálatba való felvétel előtt
• Kontrollálatlan jelenlegi betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzéseket, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, instabil szívritmuszavart, intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás jeleit, beleértve a tüneti és/vagy kezelést igénylő tüdőgyulladást és/vagy pszichiátriai betegségek vagy szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését.
• Gyulladásos bélbetegség anamnézisében i.e. Crohn-betegség, colitis ulcerosa.
• HIV fertőzés. MEGJEGYZÉS: HIV-teszt szükséges.
• Aktív hepatitis B vagy C vírus fertőzés (pozitív Hepatitis B felületi antigén/pozitív Hepatitis C antitest vagy PCR-rel kimutatható vírusterhelés). A pozitív antitesttel rendelkező, de negatív vírusterhelésű betegek jogosultak a vizsgálatban való részvételre, de megfelelő profilaxisra van szükségük.

MEGJEGYZÉS: Hepatitis B és C vizsgálat szükséges.

• A szűrési gyakorisággal korrigált (Friderica-korrekcióval) QT-intervallum (QTcF) nem haladhatja meg a 480 msec-et egy szabványos 12 elvezetéses EKG-n keresztül a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Egyidejű kezelés az elmúlt 4 hétben a következők bármelyikével: citotoxikus kemoterápia, immunszuppresszív szerek, egyéb vizsgálati terápiák vagy szisztémás kortikoszteroidok krónikus alkalmazása (a prednizon vagy azzal egyenértékű dózisok ≤ 10 mg/nap megengedett).

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek a vizsgálati regisztrációt megelőző 3 évben. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő alanyok
  • Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő betegek (pl. Hashimoto-szindróma után) stabil a hormonpótlás vagy a szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör.
• Ismert allergia vagy reakció bármely vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjére.
• Korábbi allogén őssejt-transzplantáció.
• Élő, legyengített vakcina kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül.
• HbA1c > 8,5% a szűréskor
• Olyan betegek, akiknek CYP3A4 inhibitorok vagy erős CYP3A4 induktorok szükségesek. Az ebbe a kategóriába tartozó szereket szedő betegeknek a kezelés megkezdése előtt legalább két hétig ki kell állniuk.