Исследование деэскалации дозы ингибитора PI3k альфа/дельта, копанлисиба, назначаемого в комбинации с иммунотерапевтическими агентами, ниволумабом и ритуксимабом, у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной индолентной лимфомой

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет на момент информированного согласия.

• Диагноз рецидивирующей или рефрактерной индолентной фолликулярной лимфомы или лимфомы маргинальной зоны, установленный гистологическим исследованием гематопатолога, который рецидивировал после как минимум одной линии химио-иммунотерапии.

  • Иммуногистохимия биопсии или
  • Проточная цитометрия биопсии
• Статус производительности ECOG ≤ 2
• Имеет показания к лечению на основании наличия симптомов и/или критериев GELF, как указано в приложении А.
• Должен быть неудачным или не быть кандидатом на трансплантацию аутологичных стволовых клеток.

• Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать соответствующую контрацепцию (барьерную и гормональную терапию) или воздерживаться от гетеросексуальной активности с момента регистрации в течение как минимум 12 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.

  -- ПРИМЕЧАНИЕ. Женщинами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации, у которых не было менструаций в течение ≥ 1 года или у ее единственного партнера-мужчины была вазэктомия по крайней мере за 6 месяцев до скрининга.

• Субъекты мужского пола, способные стать отцами ребенка, имеющие партнершу детородного возраста, должны дать согласие на использование соответствующего метода (методов) контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата. .

• Адекватная функция органа определяется как

  • Печеночный:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
    • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН.
  • Почки: креатинин < 2,0 мг/дл или CrCL > 30 мл/мин.

  • Функция костного мозга:

    • ANC ≥ 1000/мм3 (500/мм3 при известном поражении костного мозга (КМ))
    • Тромбоциты ≥ 75 000/мм3 (или 50 000/мм3, если известно поражение костного мозга)
    • Hgb > 9 г/дл (трансфузии разрешены для соответствия этому критерию)
• Адекватный гликемический контроль, подтвержденный исходным уровнем сахара в крови натощак (BS) ≤ 150 мг/дл. В случае неконтролируемого состояния пациент должен быть направлен к лечащему врачу или эндокринологу для лечения. Пациент может быть включен в исследование, если будет получен адекватный контроль до 1-го дня терапии.
• Адекватный контроль артериального давления (АД), о чем свидетельствует исходное АД <150/90. В случае неконтролируемого состояния пациент должен быть направлен к PCP для лечения. Пациент может быть включен в исследование, если будет получен адекватный контроль до 1-го дня терапии.

• Предварительное лечение допускается, если

  • должно пройти не менее 4 недель с момента последней химиотерапии и/или лучевой терапии, и пациент восстановился до ≤ степени токсичности 1 после всех событий, связанных с лечением.
  • после радиоиммунотерапии должно пройти не менее 3 месяцев.
  • прошло не менее 3 месяцев с даты инфузии стволовых клеток (аутотрансплантата), и пациент выздоровел до ≤ 1 степени токсичности, связанной с этой процедурой.
• Предварительное лечение ингибитором PD-1/PD-L1 и/или PI3K разрешено, если предшествующее лечение пациента не было прекращено из-за непереносимости.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до регистрации в исследовании. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. ПРИМЕЧАНИЕ. Грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования.
• Диагноз фолликулярной степени 3b, посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ПТЛЗ) или наличие гистологической трансформации.
• Субъекты с аномалиями LFT на исходном уровне (выше значений в соответствии с критериями включения), историей цирротической морфологии печени или алкогольным циррозом, субъекты, которые принимают ацетаминофен в дозах, превышающих 2 г каждый день, и имеют признаки скомпрометированного печеночного резерва.
• Первичное или метастатическое заболевание ЦНС до включения в исследование
• Неконтролируемое текущее заболевание, включая, помимо прочего, текущие или активные инфекции, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию, признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита, включая симптоматический и/или пневмонит, требующий лечения и/или психиатрического лечения. болезнь или социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• История воспалительного заболевания кишечника, т.е. Болезнь Крона, язвенный колит.
• ВИЧ-инфекция. ПРИМЕЧАНИЕ. Требуется тестирование на ВИЧ.
• Активная инфекция вирусом гепатита В или С (определяется как положительный поверхностный антиген гепатита В/положительный результат на антитела к гепатиту С или определяемая вирусная нагрузка с помощью ПЦР). Пациенты с положительным результатом на антитела, но отрицательной вирусной нагрузкой будут иметь право на участие в исследовании, но им потребуется соответствующая профилактика.

ПРИМЕЧАНИЕ. Требуется тестирование на гепатит B и C.

• Скорректированный на частоту скрининга (используя коррекцию Фридерики) интервал QT (QTcF) не должен превышать 480 мс по стандартной ЭКГ в 12 отведениях в течение 28 дней до регистрации.
• Сопутствующая терапия в течение последних 4 недель любым из следующих препаратов: цитотоксическая химиотерапия, иммунодепрессанты, другие экспериментальные методы лечения или длительное применение системных кортикостероидов (разрешены дозы ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента).

• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания в течение последних 3 лет до регистрации в исследовании. Исключениями из этого критерия являются:

  • Субъекты с витилиго или алопецией
  • Субъекты с гипотиреозом (например. после синдрома Хашимото), стабильного при заместительной гормональной терапии или псориаза, не требующего системного лечения.
• Известная аллергия или реакция на любой компонент исследуемого лекарственного препарата.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• HbA1c > 8,5% при скрининге
• Пациенты, которым требуется лечение агентами, которые являются ингибиторами CYP3A4 или сильными индукторами CYP3A4. Пациенты, принимающие препараты, подпадающие под эту категорию, должны прекратить прием как минимум за две недели до начала лечения.