Estudio de reducción de dosis del inhibidor PI3k alfa/delta, copanlisib administrado en combinación con los agentes inmunoterapéuticos, nivolumab y rituximab en pacientes con linfoma indolente recidivante/refractario

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años al momento del consentimiento informado.

• Diagnóstico de linfoma de zona marginal o folicular indolente recidivante o refractario establecido por evaluación histológica realizada por un hematopatólogo que ha recidivado después de al menos una línea de quimioinmunoterapia.

  • Inmunohistoquímica de la biopsia o
  • Citometría de flujo de la biopsia
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 2
• Tiene una indicación de tratamiento basada en la presencia de síntomas y/o criterios GELF como se indica en el apéndice A.
• Debe haber fracasado o no ser candidato a un trasplante autólogo de células madre.

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos apropiados (terapia de barrera y hormonal) o abstenerse de la actividad heterosexual desde el momento del registro hasta al menos 12 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.

  -- NOTA: Las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente, no han estado libres de menstruaciones durante ≥ 1 año, o su única pareja masculina se ha realizado una vasectomía al menos 6 meses antes de la selección.

• Los sujetos masculinos capaces de engendrar un hijo que tengan una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos apropiados o abstenerse de actividad heterosexual desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 1 mes después de la última dosis de los fármacos del estudio. .

• Función adecuada del órgano definida como

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
    • AST y ALT ≤ 2,5 x LSN.
  • Renales: creatinina < 2,0 mg/dl o CrCL > 30 ml/minuto

  • Función de la médula ósea:

    • RAN ≥ 1000/mm3 (500/mm3 si se sabe que hay afectación de la médula ósea)
    • Plaquetas ≥ 75 000/mm3 (o 50 000/mm3 si se sabe que hay afectación de la MO)
    • Hgb > 9 g/dL (transfusiones permitidas para cumplir este criterio)
• Control glucémico adecuado demostrado por un nivel de azúcar en sangre (BS) en ayunas inicial ≤ 150 mg/dl. Si no se controla, el paciente debe ser derivado al PCP o al endocrinólogo para el manejo médico. El paciente puede inscribirse si se obtiene un control adecuado antes del día 1 de la terapia.
• Control adecuado de la presión arterial (PA) como lo demuestra una PA inicial de < 150/90. Si no se controla, el paciente debe ser remitido al PCP para tratamiento médico. El paciente puede inscribirse si se obtiene un control adecuado antes del día 1 de la terapia.

• Se permite el tratamiento previo si

  • deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última quimioterapia y/o radiación y el paciente se ha recuperado a una toxicidad de grado ≤ 1 de todos los eventos relacionados con el tratamiento.
  • deben haber transcurrido al menos 3 meses desde la radioinmunoterapia.
  • han pasado al menos 3 meses desde la fecha de la infusión de células madre (autoinjerto) y el paciente se ha recuperado a ≤ grado 1 de toxicidad relacionada con este procedimiento.
• Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de PD-1/PD-L1 y/o PI3K a menos que el tratamiento previo del paciente haya sido interrumpido por intolerancia.

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o lactantes. NOTA: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. NOTA: La leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio.
• Diagnóstico de folicular grado 3b, trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) o presencia de transformación histológica.
• Sujetos con anomalías de LFT al inicio del estudio (valores superiores según los criterios de inclusión), antecedentes de morfología hepática cirrótica o cirrosis alcohólica, sujetos que usan paracetamol en dosis superiores a 2 g todos los días y tienen evidencia de compromiso de la reserva hepática.
• Enfermedad del SNC primaria o metastásica antes de la inscripción en el estudio
• Enfermedad actual no controlada, que incluye, entre otras, infecciones en curso o activas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa, incluida la neumonitis sintomática y/o que requiere tratamiento y/o psiquiátrico. enfermedad o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, es decir, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.
• infección por VIH NOTA: Se requiere prueba de VIH.
• Infección activa por el virus de la hepatitis B o C (definida como antígeno de superficie de hepatitis B positivo/anticuerpo de hepatitis C positivo o carga viral detectable por PCR). Los pacientes con anticuerpos positivos pero cargas virales negativas serán elegibles para participar en el estudio, pero requerirán la profilaxis adecuada.

NOTA: Se requieren pruebas de hepatitis B y C.

• El intervalo QT (QTcF) corregido por frecuencia de detección (usando la corrección de Friderica) no debe ser > 480 ms a través de un ECG estándar de 12 derivaciones dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Terapia concomitante en las últimas 4 semanas de cualquiera de los siguientes: quimioterapia citotóxica, agentes inmunosupresores, otras terapias en investigación o uso crónico de corticosteroides sistémicos (se permiten dosis ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente).

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados en los últimos 3 años antes del registro en el estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Sujetos con vitíligo o alopecia
  • Sujetos con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
• Alergia conocida o reacción a cualquier componente de cualquiera de las formulaciones del fármaco del estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre.
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• HbA1c > 8,5 % en la selección
• Paciente que requiere tratamiento con agentes que son inhibidores de CYP3A4 o inductores potentes de CYP3A4. Los pacientes que toman agentes que caen en esta categoría deben estar libres durante al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento.