Dosisde-escalatiestudie van de PI3k-alfa-/delta-remmer, copanlisib toegediend in combinatie met de immunotherapeutische middelen, nivolumab en rituximab bij patiënten met recidiverend/refractair indolent lymfoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.

• Diagnose van recidiverend of refractair indolent folliculair lymfoom of lymfoom in de marginale zone vastgesteld door histologische beoordeling door een hematopatholoog die is teruggevallen na ten minste één lijn chemo-immunotherapie.

  • Immunohistochemie van de biopsie of
  • Flowcytometrie van de biopsie
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2
• Heeft een indicatie voor behandeling op basis van de aanwezigheid van symptomen en/of GELF-criteria zoals vermeld in bijlage A.
• Moet gefaald hebben of geen kandidaat zijn voor een autologe stamceltransplantatie.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om geschikte anticonceptie (barrière- en hormoontherapie) te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit vanaf het moment van registratie tot ten minste 12 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.

  -- OPMERKING: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn vrouwen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd, niet meer dan 1 jaar menstrueel zijn geweest of haar enige mannelijke partner ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening een vasectomie heeft ondergaan.

• Mannelijke proefpersonen die in staat zijn een kind te verwekken en die een vrouwelijke partner hebben die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen geschikte anticonceptiemethode(n) te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als

  • Lever:

    • Totaal Bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
    • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN.
  • Nier: creatinine < 2,0 mg/dl of CrCL > 30 ml/minuut

  • Beenmergfunctie:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3 bij bekende betrokkenheid van het beenmerg (BM))
    • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 (of 50.000/mm3 indien BM-betrokkenheid bekend)
    • Hgb > 9 g/dL (transfusies mogen aan dit criterium voldoen)
• Adequate glykemische controle zoals aangetoond door een nuchtere bloedsuiker (BS) bij aanvang ≤ 150 mg/dL. Indien ongecontroleerd, moet de patiënt worden doorverwezen naar PCP of endocrinologie voor medische behandeling. Patiënt kan worden ingeschreven als voldoende controle is verkregen vóór dag 1 van de therapie.
• Adequate controle van de bloeddruk (BP), zoals aangetoond door een baseline-BP van < 150/90. Indien ongecontroleerd, moet de patiënt worden doorverwezen naar PCP voor medische behandeling. Patiënt kan worden ingeschreven als voldoende controle is verkregen vóór dag 1 van de therapie.

• Voorafgaande behandeling is toegestaan ​​als

  • er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de laatste chemotherapie en/of bestraling en de patiënt is hersteld tot ≤ graad 1 toxiciteit van alle aan de behandeling gerelateerde gebeurtenissen.
  • er moeten ten minste 3 maanden zijn verstreken sinds radio-immunotherapie.
  • er zijn ten minste 3 maanden verstreken sinds de datum van stamcelinfusie (autotransplantaat) en de patiënt is hersteld tot ≤ graad 1 toxiciteit gerelateerd aan deze procedure.
• Eerdere behandeling met een PD-1/PD-L1 en/of PI3K-remmer is toegestaan, tenzij de eerdere behandeling van de patiënt werd stopgezet wegens intolerantie.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. OPMERKING: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de studieregistratie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. OPMERKING: Moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld.
• Diagnose van folliculaire graad 3b, lymfoproliferatieve stoornis (PTLD) na transplantatie of aanwezigheid van histologische transformatie.
• Proefpersonen met LFT-afwijkingen bij baseline (bovenstaande waarden per inclusiecriterium), voorgeschiedenis van cirrotische levermorfologie of alcoholische cirrose, proefpersonen die paracetamol gebruiken in doses van meer dan 2 g per dag en bewijs hebben van een aangetaste leverreserve.
• Primaire of gemetastaseerde ziekte van het CZS voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Ongecontroleerde huidige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infecties, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, onstabiele hartritmestoornissen, tekenen van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis inclusief symptomatische en/of pneumonitis die behandeling en/of psychiatrische behandeling vereist ziekte of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Geschiedenis van inflammatoire darmziekte, d.w.z. Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa.
• HIV-infectie. OPMERKING: HIV-testen zijn vereist.
• Actieve infectie met Hepatitis B- of C-virus (gedefinieerd als een positief Hepatitis B-oppervlakte-antigeen/positief Hepatitis C-antilichaam of detecteerbare virale lading door PCR). Patiënten met een positieve antistof maar een negatieve virale belasting komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, maar hebben passende profylaxe nodig.

OPMERKING: Hepatitis B- en C-testen zijn vereist.

• Screening rate-gecorrigeerd (met behulp van Friderica's correctie) QT-interval (QTcF) mag niet > 480 msec zijn via een standaard 12-afleidingen ECG binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
• Gelijktijdige behandeling in de laatste 4 weken van een van de volgende: cytotoxische chemotherapie, immunosuppressiva, andere experimentele therapieën of chronisch gebruik van systemische corticosteroïden (doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent zijn toegestaan).

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de onderzoeksregistratie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Proefpersonen met vitiligo of alopecia
  • Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
• Bekende allergie of reactie op een van de bestanddelen van een van de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere allogene stamceltransplantatie.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• HbA1c > 8,5% bij screening
• Patiënten die behandeling nodig hebben met middelen die CYP3A4-remmers of sterke CYP3A4-inductoren zijn. Patiënten die middelen gebruiken die in deze categorie vallen, moeten ten minste twee weken voorafgaand aan de start van de behandeling vrij zijn.