Studie zur Dosisdeeskalation des PI3k-Alpha/Delta-Inhibitors Copanlisib in Kombination mit den Immuntherapeutika Nivolumab und Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem indolentem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

• Diagnose eines rezidivierten oder refraktären indolenten follikulären oder Marginalzonen-Lymphoms, festgestellt durch histologische Beurteilung durch einen Hämatopathologen, das nach mindestens einer Reihe von Chemo-Immuntherapien rezidiviert ist.

  • Immunhistochemie der Biopsie bzw
  • Durchflusszytometrie der Biopsie
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
• Hat eine Indikation für eine Behandlung basierend auf dem Vorhandensein von Symptomen und/oder GELF-Kriterien, wie in Anhang A angegeben.
• Muss fehlgeschlagen sein oder kein Kandidat für eine autologe Stammzelltransplantation sein.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Registrierung bis mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine geeignete Verhütungsmethode (Barriere- und Hormontherapie) anzuwenden oder auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten.

  -- HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden, seit ≥ 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten oder deren einziger männlicher Partner mindestens 6 Monate vor dem Screening eine Vasektomie hatte.

• Männliche Probanden, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, die eine gebärfähige Partnerin haben, müssen zustimmen, geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden oder heterosexuelle Aktivitäten zu unterlassen, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments .

• Ausreichende Organfunktion definiert als

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Nieren: Kreatinin < 2,0 mg/dl oder CrCL > 30 ml/Minute

  • Funktion des Knochenmarks:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3 bei bekannter Beteiligung des Knochenmarks (KM))
    • Thrombozyten ≥ 75.000/mm3 (oder 50.000/mm3 bei bekannter BM-Beteiligung)
    • Hgb > 9 g/dL (Transfusionen dürfen dieses Kriterium erfüllen)
• Angemessene glykämische Kontrolle, nachgewiesen durch einen Nüchtern-Blutzucker (BS) ≤ 150 mg/dL zu Studienbeginn. Wenn keine Kontrolle besteht, muss der Patient zur medizinischen Behandlung an PCP oder Endokrinologie überwiesen werden. Der Patient kann aufgenommen werden, wenn vor Tag 1 der Therapie eine angemessene Kontrolle erzielt wird.
• Angemessene Blutdruckkontrolle (BP), wie durch einen Ausgangs-BD von < 150/90 gezeigt. Bei Unkontrolliertheit muss der Patient zur medizinischen Behandlung an PCP überwiesen werden. Der Patient kann aufgenommen werden, wenn vor Tag 1 der Therapie eine angemessene Kontrolle erzielt wird.

• Eine Vorbehandlung ist zulässig, wenn

  • Seit der letzten Chemotherapie und/oder Bestrahlung müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein und der Patient muss sich von allen behandlungsbedingten Ereignissen bis zu einer Toxizität von ≤ Grad 1 erholt haben.
  • seit der Radioimmuntherapie müssen mindestens 3 Monate vergangen sein.
  • seit dem Datum der Stammzelleninfusion (Autotransplantat) sind mindestens 3 Monate vergangen und der Patient hat sich von Toxizitäten ≤ Grad 1 im Zusammenhang mit diesem Verfahren erholt.
• Eine vorherige Behandlung mit einem PD-1/PD-L1- und/oder PI3K-Inhibitor ist zulässig, es sei denn, die vorherige Behandlung des Patienten wurde wegen Unverträglichkeit abgebrochen.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen. HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienregistrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird.
• Diagnose von follikulärem Grad 3b, lymphoproliferativer Störung nach der Transplantation (PTLD) oder Vorhandensein einer histologischen Transformation.
• Patienten mit LFT-Anomalien zu Studienbeginn (über den Werten pro Einschlusskriterium), Leberzirrhose in der Vorgeschichte oder alkoholischer Zirrhose, Patienten, die Acetaminophen in Dosen von mehr als 2 g täglich anwenden und Anzeichen einer beeinträchtigten Leberreserve aufweisen.
• Primäre oder metastasierte ZNS-Erkrankung vor Studieneinschluss
• Unkontrollierte aktuelle Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen, Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, einschließlich symptomatischer und/oder behandlungsbedürftiger und/oder psychiatrischer Pneumonitis Krankheit oder soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung, d.h. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.
• HIV infektion. HINWEIS: Ein HIV-Test ist erforderlich.
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus (definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen/positiver Hepatitis-C-Antikörper oder nachweisbare Viruslast durch PCR). Patienten mit positiven Antikörpern, aber negativer Viruslast kommen für die Studienteilnahme infrage, benötigen jedoch eine angemessene Prophylaxe.

HINWEIS: Hepatitis B- und C-Tests sind erforderlich.

• Das QT-Intervall (QTcF) mit Korrektur der Screening-Frequenz (unter Verwendung der Friderica-Korrektur) darf innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung bei einem standardmäßigen 12-Kanal-EKG nicht > 480 ms betragen.
• Begleitende Therapie in den letzten 4 Wochen mit einem der folgenden: zytotoxische Chemotherapie, Immunsuppressiva, andere Prüftherapien oder chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent sind zulässig).

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studienregistrierung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Personen mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil einer der Studienarzneimittelformulierungen.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• HbA1c > 8,5 % beim Screening
• Patienten, die mit Wirkstoffen behandelt werden müssen, die CYP3A4-Hemmer oder starke CYP3A4-Induktoren sind. Patienten, die Wirkstoffe dieser Kategorie einnehmen, müssen vor Behandlungsbeginn mindestens zwei Wochen abgesetzt werden.