Badanie zmniejszania dawki inhibitora PI3k alfa/delta, kopanlizybu, podawanego w skojarzeniu z lekami immunoterapeutycznymi, niwolumabem i rytuksymabem u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem indolentnym

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.

• Rozpoznanie nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego lub strefy brzeżnej, ustalone na podstawie oceny histologicznej przeprowadzonej przez hematopatologa, u którego doszło do nawrotu po co najmniej jednej linii chemio-immunoterapii.

  • Immunohistochemia biopsji lub
  • Cytometria przepływowa biopsji
• Stan sprawności ECOG ≤ 2
• Ma wskazanie do leczenia na podstawie obecności objawów i/lub kryteriów GELF, o których mowa w załączniku A.
• Musi się nie udać lub nie być kandydatem do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej antykoncepcji (terapia barierowa i hormonalna) lub do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej od momentu rejestracji przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.

  -- UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie, nie miesiączkowały przez ≥ 1 rok lub ich jedyny partner przeszedł wazektomię co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

• Osoby płci męskiej zdolne do spłodzenia dziecka, które mają partnerkę w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej, począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 1 miesiąc po ostatniej dawce badanego leku .

• Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl
    • AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN.
  • Nerki: Kreatynina < 2,0 mg/dl lub CrCL > 30 ml/min

  • Funkcja szpiku kostnego:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3, jeśli znane jest zajęcie szpiku kostnego)
    • Płytki krwi ≥ 75 000/mm3 (lub 50 000/mm3, jeśli znane jest zajęcie szpiku kostnego)
    • Hgb > 9 g/dL (transfuzje spełniające to kryterium)
• Odpowiednia kontrola glikemii, o czym świadczy wyjściowe stężenie cukru we krwi na czczo (BS) ≤ 150 mg/dl. W przypadku braku kontroli pacjent musi zostać skierowany do PCP lub endokrynologii w celu leczenia. Pacjenta można włączyć, jeśli uzyska się odpowiednią kontrolę przed 1. dniem terapii.
• Odpowiednia kontrola ciśnienia krwi (BP), o czym świadczy wyjściowe BP < 150/90. W przypadku braku kontroli pacjent musi zostać skierowany do PCP w celu leczenia. Pacjenta można włączyć, jeśli uzyska się odpowiednią kontrolę przed 1. dniem terapii.

• Wcześniejsze leczenie jest dozwolone, jeśli

  • muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od ostatniej chemioterapii i/lub radioterapii, a stan pacjenta powrócił do toksyczności ≤ stopnia 1 po wszystkich zdarzeniach związanych z leczeniem.
  • od radioimmunoterapii muszą upłynąć co najmniej 3 miesiące.
  • minęły co najmniej 3 miesiące od daty infuzji komórek macierzystych (autoprzeszczepu) i u pacjenta wystąpiły objawy toksyczności ≤ 1. stopnia związane z tą procedurą.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1/PD-L1 i (lub) PI3K, chyba że wcześniejsze leczenie pacjenta zostało przerwane z powodu nietolerancji.

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. UWAGA: Mleka matki nie można przechowywać do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona w ramach badania.
• Rozpoznanie folikularnego stopnia 3b, zespół limfoproliferacyjny po przeszczepie (PTLD) lub obecność transformacji histologicznej.
• Pacjenci z nieprawidłowościami LFT na początku badania (powyżej wartości według kryteriów włączenia), marskością wątroby w wywiadzie lub alkoholową marskością wątroby, pacjenci stosujący acetaminofen w dawkach przekraczających 2 g na dobę i wykazujący oznaki upośledzonej rezerwy wątrobowej.
• Pierwotna lub przerzutowa choroba OUN przed włączeniem do badania
• Niekontrolowana aktualna choroba, w tym między innymi trwające lub aktywne infekcje, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niestabilna arytmia serca, oznaki śródmiąższowej choroby płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc, w tym objawowe i/lub zapalenie płuc wymagające leczenia i/lub psychiatrycznego choroba lub sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi studiów.
• Historia choroby zapalnej jelit, tj. Choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
• Zakażenie wirusem HIV. UWAGA: wymagane jest wykonanie testu na obecność wirusa HIV.
• Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (zdefiniowana jako dodatni wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B/ dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub miano wirusa wykrywalne metodą PCR). Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami, ale ujemnym mianem wirusa będą kwalifikować się do udziału w badaniu, ale będą wymagać odpowiedniej profilaktyki.

UWAGA: Wymagane są testy na zapalenie wątroby typu B i C.

• Odstęp QT (QTcF) skorygowany o częstość przesiewową (za pomocą poprawki Frideriki) nie może przekraczać 480 ms na podstawie standardowego 12-odprowadzeniowego EKG w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Jednoczesne leczenie w ciągu ostatnich 4 tygodni którymkolwiek z poniższych: chemioterapia cytotoksyczna, leki immunosupresyjne, inne terapie eksperymentalne lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (dozwolone są dawki ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne).

• Aktywne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne w ciągu ostatnich 3 lat przed rejestracją badania. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Osoby z bielactwem lub łysieniem
  • Osoby z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilny po hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• HbA1c > 8,5% podczas badania przesiewowego
• Pacjenci wymagający leczenia środkami będącymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi induktorami CYP3A4. Pacjenci stosujący środki należące do tej kategorii muszą być odstawieni przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.