Estudo de redução de dose do inibidor PI3k alfa/delta, Copanlisibe administrado em combinação com agentes imunoterapêuticos, nivolumabe e rituximabe em pacientes com linfoma indolente recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado.

• Diagnóstico de linfoma folicular indolente recidivado ou refratário ou linfoma de zona marginal estabelecido por avaliação histológica por um hematopatologista que recidivou após pelo menos uma linha de quimioimunoterapia.

  • Imuno-histoquímica da biópsia ou
  • Citometria de fluxo da biópsia
• Status de desempenho ECOG ≤ 2
• Tem indicação de tratamento com base na presença de sintomas e/ou critérios GELF conforme referenciado no apêndice A.
• Deve ter falhado ou não ser candidato a um transplante autólogo de células-tronco.

• As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar contracepção apropriada (barreira e terapia hormonal) ou abster-se de atividade heterossexual desde o momento do registro até pelo menos 12 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.

  -- NOTA: As mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente, não ficaram sem menstruação por ≥ 1 ano ou seu único parceiro masculino fez vasectomia pelo menos 6 meses antes da triagem.

• Indivíduos do sexo masculino capazes de ser pais de uma criança que têm uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar o(s) método(s) apropriado(s) de contracepção ou abster-se de atividade heterossexual começando com a primeira dose do medicamento do estudo até 1 mês após a última dose dos medicamentos do estudo .

• Função adequada do órgão definida como

  • Hepático:

    • Bilirrubina Total ≤ 1,5 mg/dL
    • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN.
  • Renal: Creatinina < 2,0 mg/dl ou CrCL > 30 mL/minuto

  • Função da medula óssea:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3 se conhecido envolvimento da medula óssea (BM))
    • Plaquetas ≥ 75.000/mm3 (ou 50.000/mm3 se houver envolvimento conhecido da MO)
    • Hgb > 9 g/dL (transfusões permitidas para atender a este critério)
• Controle glicêmico adequado, conforme demonstrado por uma glicemia de base em jejum (BS) ≤ 150 mg/dL. Se não controlado, o paciente deve ser encaminhado ao PCP ou endocrinologia para tratamento médico. O paciente pode ser inscrito se o controle adequado for obtido antes do primeiro dia de terapia.
• Controle adequado da pressão arterial (PA), conforme demonstrado por uma PA basal de < 150/90. Se não estiver controlado, o paciente deve ser encaminhado ao PCP para tratamento médico. O paciente pode ser inscrito se o controle adequado for obtido antes do primeiro dia de terapia.

• O tratamento prévio é permitido se

  • pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a última quimioterapia e/ou radiação e o paciente se recuperou para toxicidade ≤ grau 1 de todos os eventos relacionados ao tratamento.
  • devem ter passado pelo menos 3 meses desde a radioimunoterapia.
  • pelo menos 3 meses se passaram desde a data da infusão de células-tronco (autoenxerto) e o paciente se recuperou para toxicidades ≤ grau 1 relacionadas a este procedimento.
• O tratamento prévio com um inibidor de PD-1/PD-L1 e/ou PI3K é permitido, a menos que o tratamento anterior do paciente tenha sido descontinuado por intolerância.

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando. NOTA: As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes do registro no estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. NOTA: O leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo.
• Diagnóstico de grau folicular 3b, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD) ou presença de transformação histológica.
• Indivíduos com anormalidades LFT na linha de base (valores acima por critérios de inclusão), história de morfologia hepática cirrótica ou cirrose alcoólica, indivíduos que usam paracetamol em doses superiores a 2 g todos os dias e têm evidência de reserva hepática comprometida.
• Doença primária ou metastática do SNC antes da inscrição no estudo
• Doença atual não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecções contínuas ou ativas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca instável, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, incluindo pneumonite sintomática e/ou pneumonite que requer tratamento e/ou psiquiátrico doença ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Histórico de doença inflamatória intestinal, ou seja, doença de Crohn, colite ulcerativa.
• infecção pelo HIV. NOTA: O teste de HIV é necessário.
• Infecção ativa com o vírus da Hepatite B ou C (definida como um antígeno de superfície da Hepatite B positivo/anticorpo positivo da Hepatite C ou carga viral detectável por PCR). Os pacientes com anticorpos positivos, mas cargas virais negativas, serão elegíveis para participação no estudo, mas precisarão de profilaxia adequada.

NOTA: São necessários testes de hepatite B e C.

• O intervalo QT (QTcF) corrigido pela taxa de triagem (usando a correção de Friderica) não deve ser > 480 ms por meio de um ECG padrão de 12 derivações dentro de 28 dias antes do registro.
• Terapia concomitante nas últimas 4 semanas de qualquer um dos seguintes: quimioterapia citotóxica, agentes imunossupressores, outras terapias em investigação ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos (são permitidas doses ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados nos últimos 3 anos antes do registro no estudo. As seguintes são exceções a este critério:

  • Indivíduos com vitiligo ou alopecia
  • Indivíduos com hipotireoidismo (ex. após síndrome de Hashimoto) estável em reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico.
• Alergia conhecida ou reação a qualquer componente da formulação do medicamento do estudo.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco.
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• HbA1c > 8,5% na triagem
• Paciente que requer tratamento com agentes que são inibidores do CYP3A4 ou indutores potentes do CYP3A4. Os pacientes que usam agentes que se enquadram nessa categoria devem ficar afastados por pelo menos duas semanas antes do início do tratamento.