Studio di de-escalation della dose dell'inibitore PI3k alfa/delta, copanlisib somministrato in combinazione con agenti immunoterapici, nivolumab e rituximab in pazienti con linfoma indolente recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni al momento del consenso informato.

• Diagnosi di linfoma della zona follicolare o marginale indolente recidivante o refrattario stabilita dalla valutazione istologica da parte di un ematopatologo che ha avuto una recidiva dopo almeno una linea di chemio-immunoterapia.

  • Immunoistochimica della biopsia o
  • Citometria a flusso della biopsia
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2
• Ha un'indicazione per il trattamento basata sulla presenza di sintomi e/o criteri GELF come indicato nell'appendice A.
• Deve aver fallito o non essere un candidato per un trapianto di cellule staminali autologhe.

• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un contraccettivo appropriato (barriera e terapia ormonale) o ad astenersi dall'attività eterosessuale dal momento della registrazione fino ad almeno 12 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

  -- NOTA: le donne in età fertile sono quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente, non sono state prive di mestruazioni per ≥ 1 anno o il suo unico partner maschio ha subito una vasectomia almeno 6 mesi prima dello screening.

• I soggetti maschi in grado di generare un figlio che hanno una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati o astenersi dall'attività eterosessuale a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 1 mese dopo l'ultima dose dei farmaci in studio .

• Adeguata funzione d'organo definita come

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
    • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Renale: creatinina < 2,0 mg/dl o CrCL > 30 ml/minuto

  • Funzione del midollo osseo:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3 se noto coinvolgimento del midollo osseo (BM))
    • Piastrine ≥ 75.000/mm3 (o 50.000/mm3 se noto interessamento del midollo osseo)
    • Hgb > 9 g/dL (trasfusioni consentite per soddisfare questo criterio)
• Adeguato controllo glicemico come dimostrato da una glicemia basale a digiuno (BS) ≤ 150 mg/dL. Se non controllato, il paziente deve essere indirizzato al PCP o all'endocrinologia per la gestione medica. Il paziente può essere arruolato se si ottiene un controllo adeguato prima del giorno 1 di terapia.
• Adeguato controllo della pressione arteriosa (PA) come dimostrato da una PA basale <150/90. Se non controllato, il paziente deve essere indirizzato al PCP per la gestione medica. Il paziente può essere arruolato se si ottiene un controllo adeguato prima del giorno 1 di terapia.

• Il trattamento preventivo è consentito se

  • devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia e/o radioterapia e il paziente ha recuperato una tossicità di grado ≤ 1 da tutti gli eventi correlati al trattamento.
  • devono essere trascorsi almeno 3 mesi dalla radioimmunoterapia.
  • sono trascorsi almeno 3 mesi dalla data dell'infusione di cellule staminali (autotrapianto) e il paziente è guarito da tossicità di grado ≤ 1 correlate a questa procedura.
• È consentito un trattamento precedente con un inibitore PD-1/PD-L1 e/o PI3K a meno che il trattamento precedente del paziente non sia stato interrotto per intolleranza.

Criteri di esclusione:

• Donne incinte o che allattano. NOTA: le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della registrazione allo studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio.
• Diagnosi di grado follicolare 3b, disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) o presenza di trasformazione istologica.
• Soggetti con anomalie della LFT al basale (valori superiori per criteri di inclusione), storia di morfologia epatica cirrotica o cirrosi alcolica, soggetti che usano paracetamolo a dosi superiori a 2 g ogni giorno e hanno evidenza di riserva epatica compromessa.
• - Malattia primaria o metastatica del SNC prima dell'arruolamento nello studio
• Malattia in corso non controllata, incluse, ma non limitate a infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva inclusa polmonite sintomatica e/o che richiede trattamento e/o psichiatrica malattia o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto degli obblighi di studio.
• Storia di malattia infiammatoria intestinale, ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa.
• Infezione da HIV. NOTA: è richiesto il test HIV.
• Infezione attiva da virus dell'epatite B o C (definita come antigene di superficie dell'epatite B positivo/anticorpo dell'epatite C positivo o carica virale rilevabile mediante PCR). I pazienti con anticorpi positivi ma carica virale negativa saranno idonei per la partecipazione allo studio ma richiederanno un'adeguata profilassi.

NOTA: sono richiesti i test per l'epatite B e C.

• L'intervallo QT (QTcF) corretto per la frequenza di screening (utilizzando la correzione di Friderica) non deve essere > 480 msec tramite un ECG standard a 12 derivazioni entro 28 giorni prima della registrazione.
• Terapia concomitante nelle ultime 4 settimane di uno qualsiasi dei seguenti: chemioterapia citotossica, agenti immunosoppressori, altre terapie sperimentali o uso cronico di corticosteroidi sistemici (sono consentite dosi ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente).

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati negli ultimi 3 anni prima della registrazione allo studio. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Soggetti con vitiligine o alopecia
  • Soggetti con ipotiroidismo (es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva o psoriasi che non richiede trattamento sistemico.
• - Allergia o reazione nota a qualsiasi componente di entrambe le formulazioni del farmaco in studio.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• HbA1c > 8,5% allo screening
• Pazienti che richiedono un trattamento con agenti che sono inibitori del CYP3A4 o forti induttori del CYP3A4. I pazienti che assumono agenti che rientrano in questa categoria devono essere assenti per almeno due settimane prima dell'inizio del trattamento.