Studie deeskalace dávky inhibitoru PI3k Alpha/Delta, copanlisibu podávaného v kombinaci s imunoterapeutickými látkami, nivolumabem a rituximabem u pacientů s relapsem/refrakterním indolentním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let v době informovaného souhlasu.

• Diagnóza relabujícího nebo refrakterního indolentního folikulárního lymfomu nebo lymfomu marginální zóny stanovená histologickým vyšetřením hematopatologem, který relaboval po alespoň jedné linii chemoimunoterapie.

  • Imunohistochemie biopsie popř
  • Průtoková cytometrie biopsie
• Stav výkonu ECOG ≤ 2
• Má indikaci k léčbě založenou na přítomnosti symptomů a/nebo kritérií GELF, jak je uvedeno v příloze A.
• Musí selhat nebo nemusí být kandidátem na autologní transplantaci kmenových buněk.

• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou antikoncepci (bariérová a hormonální terapie) nebo se zdržet heterosexuální aktivity od okamžiku registrace po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studovaných léků.

  -- POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku jsou ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány, neměly menstruaci po dobu ≥ 1 roku nebo jejich jediný mužský partner podstoupil vazektomii alespoň 6 měsíců před screeningem.

• Subjekty mužského pohlaví schopné zplodit dítě, které mají partnerku ve fertilním věku, musí souhlasit s použitím vhodné metody (metod) antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity počínaje první dávkou studovaného léku až do 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku .

• Přiměřená funkce orgánů definovaná jako

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Renální: Kreatinin < 2,0 mg/dl nebo CrCL > 30 ml/min

  • Funkce kostní dřeně:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3, pokud je známo postižení kostní dřeně (BM))
    • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3 (nebo 50 000/mm3, je-li známo postižení BM)
    • Hgb > 9 g/dl (povolené transfuze splňující toto kritérium)
• Adekvátní kontrola glykémie, jak je prokázáno výchozí hladinou cukru v krvi nalačno (BS) ≤ 150 mg/dl. Pokud nedojde ke kontrole, musí být pacient odeslán na PCP nebo endokrinologii k lékařskému ošetření. Pacient může být zařazen, pokud je před 1. dnem terapie dosaženo dostatečné kontroly.
• Adekvátní kontrola krevního tlaku (BP), jak prokázala výchozí hodnota TK < 150/90. Pokud nedojde ke kontrole, musí být pacient odeslán do PCP k lékařskému ošetření. Pacient může být zařazen, pokud je před 1. dnem terapie dosaženo dostatečné kontroly.

• Předchozí ošetření je povoleno, pokud

  • od poslední chemoterapie a/nebo ozařování musí uplynout alespoň 4 týdny a pacient se zotavil na toxicitu ≤ stupně 1 ze všech příhod souvisejících s léčbou.
  • od radioimunoterapie musí uplynout alespoň 3 měsíce.
  • od data infuze kmenových buněk (autotransplantátu) uplynuly alespoň 3 měsíce a pacient se zotavil z toxicity ≤ 1. stupně související s tímto postupem.
• Předchozí léčba inhibitorem PD-1/PD-L1 a/nebo PI3K je povolena, pokud nebyla předchozí léčba pacienta přerušena pro intoleranci.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy. POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před registrací do studie. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. POZNÁMKA: Mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, když je matka léčena během studie.
• Diagnóza folikulárního stupně 3b, potransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD) nebo přítomnost histologické transformace.
• Subjekty s abnormalitami LFT na začátku (nad hodnotami podle kritérií pro zařazení), s anamnézou cirhotické jaterní morfologie nebo alkoholickou cirhózou, subjekty, které užívají acetaminofen v dávkách přesahujících 2 g každý den a mají známky snížené jaterní rezervy.
• Primární nebo metastatické onemocnění CNS před zařazením do studie
• Nekontrolované současné onemocnění, včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nestabilní srdeční arytmie, známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida včetně symptomatické a/nebo pneumonitidy vyžadující léčbu a/nebo psychiatrickou nemoc nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze, tj. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida.
• HIV infekce. POZNÁMKA: Je vyžadován test na HIV.
• Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C (definovaná jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B/pozitivní protilátka proti hepatitidě C nebo detekovatelná virová zátěž pomocí PCR). Pacienti s pozitivní protilátkou, ale negativní virovou zátěží budou způsobilí pro účast ve studii, ale budou vyžadovat vhodnou profylaxi.

POZNÁMKA: Je vyžadováno testování na hepatitidu B a C.

• QT interval (QTcF) s korekcí screeningové frekvence (pomocí Frideričiny korekce) nesmí být > 480 ms přes standardní 12svodové EKG během 28 dnů před registrací.
• Souběžná léčba v posledních 4 týdnech některým z následujících: cytotoxická chemoterapie, imunosupresiva, jiné hodnocené terapie nebo chronické užívání systémových kortikosteroidů (dávky ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu jsou povoleny).

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy během posledních 3 let před registrací do studie. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Subjekty s vitiligem nebo alopecií
  • Osoby s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci nebo psoriáze nevyžadující systémovou léčbu.
• Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku buď lékové formy studie.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
• HbA1c > 8,5 % při screeningu
• Pacient, který vyžaduje léčbu látkami, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo silnými induktory CYP3A4. Pacienti, kteří užívají přípravky, které spadají do této kategorie, musí být nejméně dva týdny před zahájením léčby.