Dosisdeeskaleringsundersøgelse af PI3k Alpha/Delta-hæmmeren, Copanlisib givet i kombination med de immunterapeutiske midler, Nivolumab og Rituximab hos patienter med recidiverende/refraktært indolent lymfom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

• Diagnose af recidiverende eller refraktær indolent follikulær eller marginal zone lymfom etableret ved histologisk vurdering af en hæmatopatolog, der har fået tilbagefald efter mindst én linje med kemo-immunterapi.

  • Immunhistokemi af biopsien eller
  • Flowcytometri af biopsien
• ECOG Performance Status ≤ 2
• Har en indikation for behandling baseret på tilstedeværelsen af ​​symptomer og/eller GELF-kriterier som refereret i appendiks A.
• Skal have fejlet eller ikke være en kandidat til en autolog stamcelletransplantation.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge passende prævention (barriere- og hormonbehandling) eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet fra registreringstidspunktet til mindst 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler.

  -- BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret, ikke har været fri for menstruation i ≥ 1 år, eller hendes eneste mandlige partner har fået foretaget en vasektomi mindst 6 måneder før screeningen.

• Mandlige forsøgspersoner, der er i stand til at blive far til et barn, som har en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge passende præventionsmetode(r) eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet begyndende med den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet .

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
    • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Nyre: Kreatinin < 2,0 mg/dl eller CrCL > 30 ml/minut

  • Knoglemarvsfunktion:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3 hvis kendt knoglemarvspåvirkning (BM))
    • Blodplade ≥ 75.000/mm3 (eller 50.000/mm3, hvis kendt BM involvering)
    • Hgb > 9 g/dL (transfusioner tilladt at opfylde dette kriterium)
• Tilstrækkelig glykæmisk kontrol som vist ved et fasteblodsukker (BS) ≤ 150 mg/dL ved baseline. Hvis ukontrolleret, skal patienten henvises til PCP eller endokrinologi til medicinsk behandling. Patienten kan tilmeldes, hvis der opnås tilstrækkelig kontrol før dag 1 af behandlingen.
• Tilstrækkelig blodtrykskontrol (BP) som vist ved en baseline BP på < 150/90. Hvis ukontrolleret, skal patienten henvises til PCP for medicinsk behandling. Patienten kan tilmeldes, hvis der opnås tilstrækkelig kontrol før dag 1 af behandlingen.

• Forudgående behandling er tilladt, hvis

  • der skal være gået mindst 4 uger siden sidste kemoterapi og/eller stråling, og patienten er kommet sig til ≤ grad 1 toksicitet fra alle behandlingsrelaterede hændelser.
  • der skal være gået mindst 3 måneder siden radioimmunterapi.
  • der er gået mindst 3 måneder siden datoen for stamcelleinfusion (autograft), og patienten er kommet sig til ≤ grad 1 toksicitet relateret til denne procedure.
• Forudgående behandling med en PD-1/PD-L1- og/eller PI3K-hæmmer er tilladt, medmindre patientens tidligere behandling blev afbrudt på grund af intolerance.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder. BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før undersøgelsesregistrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. BEMÆRK: Modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelsen.
• Diagnose af follikulær grad 3b, post-transplantation lymfoproliferativ lidelse (PTLD) eller tilstedeværelse af histologisk transformation.
• Personer med LFT-abnormiteter ved baseline (over værdier pr. inklusionskriterier), anamnese med cirrhotisk levermorfologi eller alkoholisk cirrhose, forsøgspersoner, der bruger acetaminophen i doser på over 2 g hver dag og har tegn på kompromitteret leverreserve.
• Primær eller metastatisk CNS-sygdom før studieindskrivning
• Ukontrolleret nuværende sygdom, herunder, men ikke begrænset til igangværende eller aktive infektioner, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, herunder symptomatisk og/eller pneumonitis, der kræver behandling og/eller psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, dvs. Crohns sygdom, colitis ulcerosa.
• HIV-infektion. BEMÆRK: HIV-test er påkrævet.
• Aktiv infektion med hepatitis B- eller C-virus (defineret som et positivt hepatitis B-overfladeantigen/positivt hepatitis C-antistof eller påviselig viral belastning ved PCR). Patienter med positivt antistof, men negativ viral belastning, vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen, men vil kræve passende profylakse.

BEMÆRK: Hepatitis B- og C-test er påkrævet.

• Screeningshastighedskorrigeret (ved hjælp af Fridericas korrektion) QT-interval (QTcF) må ikke være > 480 msek via et standard 12-aflednings-EKG inden for 28 dage før registrering.
• Samtidig behandling inden for de sidste 4 uger af et eller flere af følgende: cytotoksisk kemoterapi, immunsuppressive midler, andre forsøgsbehandlinger eller kronisk brug af systemiske kortikosteroider (doser ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende er tilladt).

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser inden for de seneste 3 år forud for studieregistrering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci
  • Personer med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling.
• Kendt allergi eller reaktion på en hvilken som helst komponent i begge undersøgelseslægemiddelformuleringer.
• Tidligere allogen stamcelletransplantation.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• HbA1c > 8,5 % ved screening
• Patient, der kræver behandling med midler, der er CYP3A4-hæmmere eller stærke CYP3A4-inducere. Patienter, der er på midler, der falder ind under denne kategori, skal have fri i mindst to uger før påbegyndelse af behandlingen.