PI3k-alfa/delta-inhibiittorin, kopanlisibin annoksen eskalaatiotutkimus annettuna yhdistelmänä immunoterapeuttisten aineiden, nivolumabin ja rituksimabin kanssa potilailla, joilla on uusiutunut/refraktiivinen indolentti lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.

• Hematopatologin histologisella arvioinnilla todetun uusiutuneen tai refraktaarisen indolentin follikulaarisen tai marginaalialueen lymfooman diagnoosi, joka on uusiutunut vähintään yhden kemoimmunoterapian jälkeen.

  • Biopsian immunohistokemia tai
  • Biopsian virtaussytometria
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2
• Sillä on oireiden ja/tai liitteessä A mainittujen GELF-kriteerien perusteella indikaatio hoitoon.
• On täytynyt epäonnistua tai ei ole ehdokas autologiseen kantasolusiirtoon.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee olla halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä (este- ja hormonihoito) tai pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta rekisteröintihetkestä alkaen vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

  -- HUOMAA: Hedelmällisessä iässä olevat naiset ovat niitä, joita ei ole steriloitu kirurgisesti, joilla ei ole ollut kuukautisia ≥ 1 vuoteen tai hänen ainoalle mieskumppanilleen on tehty vasektomia vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa.

• Miesten, jotka voivat saada lapsen ja joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, on suostuttava käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. .

• Riittävä elimen toiminta määritellään

  • Maksa:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl
    • AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Munuaiset: Kreatiniini < 2,0 mg/dl tai CrCL > 30 ml/minuutti

  • Luuytimen toiminta:

    • ANC ≥ 1000/mm3 (500/mm3, jos tiedossa on luuytimen (BM) vaikutus)
    • Verihiutaleet ≥ 75 000/mm3 (tai 50 000/mm3, jos tiedetään, että luustossa on vaikutusta)
    • Hgb > 9 g/dl (transfuusiot saavat täyttää tämän kriteerin)
• Riittävä glykeeminen hallinta, josta käy ilmi lähtötason paastoverensokeri (BS) ≤ 150 mg/dl. Jos potilas ei ole hallinnassa, potilas on lähetettävä PCP- tai endokrinologiaan lääketieteellistä hoitoa varten. Potilas voidaan ottaa mukaan, jos riittävä hallinta saavutetaan ennen ensimmäistä hoitopäivää.
• Riittävä verenpaineen (BP) hallinta, jonka osoittaa lähtötason BP < 150/90. Jos se ei ole hallinnassa, potilas on lähetettävä PCP:hen lääketieteellistä hoitoa varten. Potilas voidaan ottaa mukaan, jos riittävä hallinta saavutetaan ennen ensimmäistä hoitopäivää.

• Aiempi hoito on sallittua, jos

  • vähintään 4 viikkoa on kulunut viimeisestä solunsalpaajahoidosta ja/tai sädehoidosta ja potilas on toipunut ≤ asteen 1 toksisuuteen kaikista hoitoon liittyvistä tapahtumista.
  • vähintään 3 kuukautta on kulunut radioimmunoterapiasta.
  • vähintään 3 kuukautta on kulunut kantasoluinfuusion (autosiirteen) päivämäärästä ja potilas on toipunut tähän toimenpiteeseen liittyviin ≤ asteen 1 toksisiin vaikutuksiin.
• Aiempi hoito PD-1/PD-L1- ja/tai PI3K-estäjillä on sallittu, ellei potilaan aikaisempaa hoitoa ole keskeytetty intoleranssin vuoksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana olevat tai imettävät naiset. HUOMAA: Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. HUOMAA: Äidinmaitoa ei voida säilyttää tulevaa käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana.
• Follikulaarisen asteen 3b diagnoosi, transplantaation jälkeinen lymfoproliferatiivinen häiriö (PTLD) tai histologisen transformaation esiintyminen.
• Koehenkilöt, joilla on LFT-poikkeavuuksia lähtötilanteessa (yliarvot per sisällyttämiskriteerit), joilla on ollut maksakirroosin morfologia tai alkoholikirroosi, henkilöt, jotka käyttävät asetaminofeenia yli 2 g:n annoksina päivittäin ja joilla on näyttöä maksan varannon heikkenemisestä.
• Primaarinen tai metastaattinen keskushermostosairaus ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Hallitsematon nykysairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään olevat tai aktiiviset infektiot, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, epästabiili sydämen rytmihäiriö, merkkejä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuva keuhkosairaus mukaan lukien oireenmukainen ja/tai keuhkotulehdus, joka vaatii hoitoa ja/tai psykiatriset sairaudesta tai sosiaalisista tilanteista, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Tulehduksellinen suolistosairaus, ts. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus.
• HIV-infektio. HUOMAA: HIV-testaus vaaditaan.
• Aktiivinen B- tai C-hepatiittiviruksen aiheuttama infektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeniksi / positiiviseksi hepatiitti C -vasta-aineeksi tai PCR:llä havaittavaksi viruskuormitukseksi). Potilaat, joilla on positiivinen vasta-aine mutta negatiivinen viruskuorma, ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen, mutta he tarvitsevat asianmukaista ennaltaehkäisyä.

HUOMAA: Hepatiitti B- ja C-testaus vaaditaan.

• Seulontataajuudella korjattu (käyttämällä Friderican korjausta) QT-väli (QTcF) ei saa olla yli 480 ms tavanomaisen 12-kytkentäisen EKG:n kautta 28 päivää ennen rekisteröintiä.
• Samanaikainen hoito viimeisen 4 viikon aikana jollakin seuraavista: sytotoksinen kemoterapia, immunosuppressiiviset aineet, muut tutkimushoidot tai systeemisten kortikosteroidien krooninen käyttö (annokset ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa ovat sallittuja).

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet viimeisen kolmen vuoden aikana ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) vakaa hormonikorvaushoito tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa.
• Tunnettu allergia tai reaktio jommankumman tutkimuslääkeformulaation mihin tahansa komponenttiin.
• Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto.
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• HbA1c > 8,5 % seulonnassa
• Potilas, joka tarvitsee hoitoa aineilla, jotka ovat CYP3A4:n estäjiä tai vahvoja CYP3A4:n indusoijia. Potilaiden, jotka käyttävät tähän luokkaan kuuluvia aineita, on oltava poissa vähintään kaksi viikkoa ennen hoidon aloittamista.