Évaluation du lasofoxifène associé à l'abémaciclib dans le cancer du sein avancé ou métastatique ER+/HER2- avec une mutation ESR1 (ELAINEII)

Critère d'intégration:

1. Pré- ou post-ménopause.

   Les femmes ménopausées sont définies comme :

   1. ≥ 60 ans sans saignement vaginal au cours de l'année précédente, ou
   2. < 60 ans avec "ménopause prématurée" ou "insuffisance ovarienne prématurée" se manifestant par une aménorrhée secondaire pendant au moins 1 an et des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'estradiol dans la gamme post-ménopausique selon les normes institutionnelles, ou
   3. ménopause chirurgicale avec ovariectomie bilatérale. Remarque : Les femmes préménopausées qui répondent à tous les autres critères d'entrée doivent être maintenues sous suppression ovarienne (comme Lupron) pendant l'étude et les sujets doivent être conseillés d'utiliser une contraception appropriée pour éviter une grossesse.
2. Si possible, une biopsie de tissu de cancer du sein métastatique doit être obtenue pour fournir une confirmation histologique ou cytologique de la maladie ER+/HER2- telle qu'évaluée par un laboratoire local, conformément aux directives de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, à l'aide de lames, de paraffine des blocs ou des échantillons de paraffine. Si une biopsie n'est pas possible, le statut ER et HER2 du tissu obtenu au moment du diagnostic initial doit confirmer que le sujet est ER+ et HER2-.
3. Cancer du sein localement avancé et/ou métastatique avec signes radiologiques ou cliniques de progression sur la première ou la deuxième ligne d'hormonothérapie pour la maladie métastatique. Une progression peut s'être produite avec pas plus de 2 des traitements endocriniens suivants pour le cancer du sein métastatique : un inhibiteur de l'aromatase (IA) et/ou du fulvestrant, soit en monothérapie, soit en association avec tout CDKi approuvé commercialement ; et/ou l'association de fulvestrant et d'évérolimus ; et/ou l'association de fulvestrant et d'alpelisib ; et/ou tamoxifène ; et/ou l'association exémestane/évérolimus. (Remarque : avant de commencer le traitement à l'étude, les sujets doivent avoir arrêté tout CDKi pendant au moins 21 jours)
4. Les sujets ne doivent avoir eu aucun signe de progression pendant au moins 6 mois au cours de leur premier traitement hormonal pour un cancer du sein avancé.

5. Au moins une ou plusieurs des mutations ponctuelles ESR1 suivantes, telles qu'évaluées dans l'ADN tumoral circulant acellulaire (ADNct) obtenu à partir d'un échantillon de sang ou de tissu : Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R , L536Q ou Y537N. Remarque : le test d'ADNc sanguin du promoteur doit être utilisé, mais le séquençage des tissus (le cas échéant) peut être effectué par un laboratoire commercial validé.

   Remarque : Une mutation ESR1 positive dans les tissus ou l'ADNc à l'aide d'un test commercial validé, si elle est effectuée avant ou au moment de la progression de la maladie, est acceptable pour répondre à ce critère d'entrée. Cependant, le sang pour le ctDNA doit toujours être obtenu pour les analyses génomiques à l'aide du test ctDNA du promoteur.

6. Cancer du sein localement avancé ou métastatique avec des lésions mesurables (selon RECIST 1.1) ou non mesurables.
7. Les sujets peuvent avoir reçu un schéma de chimiothérapie cytotoxique pour la maladie métastatique ainsi que ceux qui ont reçu un schéma de chimiothérapie cytotoxique dans le cadre néo-adjuvant ou adjuvant avant l'entrée dans l'essai peuvent être inscrits mais doivent être exempts de toute toxicité aiguë de chimiothérapie à l'exclusion de l'alopécie et Neuropathie périphérique de grade 2 avant l'entrée dans l'étude. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie et l'entrée dans l'étude.
8. Les métastases stables du cancer du sein au cerveau sont autorisées tant que le sujet a reçu une radiothérapie et n'a démontré aucun signe de progression des métastases cérébrales pendant au moins 3 mois après la fin de la radiothérapie.
9. Score de performance ECOG de 0 ou 1.

10. Fonction d'organe adéquate comme indiqué par :

    1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/mm3
    2. numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3
    3. hémoglobine ≥ 8,0 g/dl
    4. Niveaux d'ALT et d'AST ≤ 3 limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 en présence de métastases hépatiques
    5. bilirubine sérique totale ≤ 1,5 X LSN (≤ 3 X LSN pour les sujets connus pour avoir le syndrome de Gilbert)
    6. taux de phosphatase alcaline ≤ 3 LSN
    7. clairance de la créatinine de 40 ml/min ou plus, calculée par la formule de Cockcroft-Gault
    8. Rapport international normalisé (INR) et thromboplastine partielle activée (aPTT) < 2,0 X LSN
11. Capable d'avaler des comprimés.
12. Capable de comprendre et de signer volontairement un consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Carcinomatose lymphangitique impliquant le poumon.
2. Crise viscérale nécessitant une chimiothérapie cytotoxique telle qu'évaluée par l'investigateur.
3. Radiothérapie dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude sauf en cas de radiothérapie localisée à visée antalgique ou pour des lésions lytiques à risque de fracture, qui peut alors être complétée dans les 7 jours précédant l'entrée dans l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré des toxicités de la radiothérapie avant d'entrer dans l'étude.
4. Sujets présentant des mutations ou des délétions RB1 inactivatrices connues (le dépistage de la mutation RB1 n'est pas requis pour l'entrée).
5. Antécédents de syndrome QTC long ou QTC > 480 msec.
6. Antécédents d'embolie pulmonaire (EP) ou de thrombose veineuse profonde (TVP) au cours des 6 derniers mois ou de toute thrombophilie connue. Les sujets stables sous anticoagulants pour l'entretien sont éligibles tant que la TVP et/ou l'EP sont survenues > 6 mois avant l'inscription et qu'il n'y a aucune preuve de thrombose active. L'utilisation d'AAS à faible dose est autorisée.
7. Sujets prenant simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone, l'itraconazole, le kétoconazole, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le tipranavir.
8. Sujets sous inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que amprénavir, barbituriques, carbamazépine, clotrimazole, dexaméthasone, éfavirenz, éthosuximide, griséofulvine, modafinil, névirapine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, traitement chronique à la prednisone, primidone, rifabutine, rifampicine, rifapentine, ritonavir, topiramate .
9. Toute comorbidité significative qui aurait un impact sur l'étude ou la sécurité du sujet. Étant donné que CDKi a signalé la survenue d'une maladie pulmonaire interstitielle (MPI), les sujets ayant des antécédents de MPI et ceux souffrant de dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie ne doivent pas participer à l'étude
10. Le sujet a une infection bactérienne ou fongique systémique active (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] au moment du début du traitement de l'étude).
11. Antécédents de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite B (VHB). Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription.
12. Sujets porteurs du virus de l'hépatite C (VHC) au moment du dépistage qui ont encore une charge virale. Les sujets précédemment traités et guéris du VHC (pas de charge virale) peuvent être inclus dans l'étude
13. Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années (hors cancer du sein), sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité curativement par chirurgie, ou cancer du col de l'utérus à un stade précoce.
14. Test de grossesse sérique positif (uniquement si préménopause).
15. Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.
16. Refus ou incapacité de se conformer au protocole.
17. Participation actuelle à tout essai de recherche clinique impliquant un médicament ou un dispositif expérimental au cours des 30 derniers jours.