Evaluering av Lasofoxifen kombinert med Abemaciclib ved avansert eller metastatisk ER+/HER2- brystkreft med en ESR1-mutasjon (ELAINEII)

Inklusjonskriterier:

1. Pre- eller postmenopausal.

   Postmenopausale kvinner er definert som:

   1. ≥ 60 år uten vaginal blødning i løpet av året før, eller
   2. < 60 år med "prematur menopause" eller "prematur ovariesvikt" manifesterer seg med sekundær amenoré i minst 1 år og follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer i postmenopausalt område i henhold til institusjonelle standarder, eller
   3. kirurgisk overgangsalder med bilateral ooforektomi. Merk: Premenopausale kvinner som oppfyller alle de andre inngangskriteriene må opprettholdes på eggstokksuppresjon (som Lupron) under studien og forsøkspersoner rådes til å bruke passende prevensjon for å forhindre graviditet.
2. Hvis mulig, bør en biopsi av metastaserende brystkreftvev innhentes for å gi histologisk eller cytologisk bekreftelse av ER+/HER2-sykdom som vurdert av et lokalt laboratorium, i henhold til retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, ved bruk av lysbilder, parafin blokker eller parafinprøver. Hvis en biopsi ikke er mulig, må ER- og HER2-status fra vevet oppnådd på tidspunktet for den opprinnelige diagnosen bekrefte at forsøkspersonen er ER+ og HER2-.
3. Lokalt avansert og/eller metastatisk brystkreft med radiologisk eller klinisk bevis på progresjon på første eller andre linje av hormonbehandling for metastatisk sykdom. Progresjon kan ha forekommet på ikke mer enn 2 av følgende endokrine behandlinger for metastatisk brystkreft: en aromatasehemmer (AI) og/eller fulvestrant enten som monoterapi eller i kombinasjon med en hvilken som helst kommersielt godkjent CDKi; og/eller kombinasjonen av fulvestrant og everolimus; og/eller kombinasjonen av fulvestrant og alpelisib; og/eller tamoxifen; og/eller kombinasjonen av exemestan/everolimus. (Merk: før du starter studiebehandling, bør forsøkspersonene ha stoppet CDKi i minst 21 dager)
4. Forsøkspersonene må ikke ha hatt tegn på progresjon i minst 6 måneder under sin første hormonbehandling for avansert brystkreft.

5. Minst én eller flere av følgende ESR1-punktmutasjoner vurdert i cellefritt sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) oppnådd fra en blod- eller vevsprøve: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536R, L53 , L536Q eller Y537N. Merk: Sponsorens blod ctDNA-analyse må brukes, men vevssekvensering (hvis utført) kan gjøres av et validert kommersielt laboratorium.

   Merk: En positiv ESR1-mutasjon i vev eller ctDNA ved bruk av en validert kommersiell analyse hvis utført før eller på tidspunktet for sykdomsprogresjon er akseptabelt for å oppfylle disse oppføringskriteriene. Blod for ctDNA må imidlertid fortsatt innhentes for genomiske analyser ved bruk av sponsors ctDNA-analyse.

6. Lokalt avansert eller metastatisk brystkreft med enten målbare (i henhold til RECIST 1.1) eller ikke-målbare lesjoner.
7. Forsøkspersoner kan ha mottatt ett cytotoksisk kjemoterapiregime for metastatisk sykdom, så vel som de som fikk ett cytotoksisk kjemoterapiregime i neo-adjuvant eller adjuvant setting før de gikk inn i studien, kan registreres, men må være fri for all akutt kjemoterapitoksisitet unntatt alopecia og Grad 2 perifer nevropati før studiestart. Det kreves en utvaskingsperiode på minst 21 dager mellom siste kjemoterapidose og inntreden i studien.
8. Stabil brystkreftmetastasering til hjernen er tillatt så lenge forsøkspersonen har mottatt strålebehandling og ikke har vist noen tegn på hjernemetastaseprogresjon i minst 3 måneder etter avsluttet strålebehandling.
9. ECOG-ytelsespoeng på 0 eller 1.

10. Tilstrekkelig organfunksjon som vist ved:

    1. absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/mm3
    2. blodplateantall ≥ 100 000 celler/mm3
    3. hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
    4. ALAT- og ASAT-nivåer ≤ 3 øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 i nærvær av levermetastaser
    5. total serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN for personer kjent for å ha Gilbert syndrom)
    6. alkalisk fosfatasenivå ≤ 3 ULN
    7. kreatininclearance på 40 ml/min eller mer som beregnet med Cockcroft-Gault-formelen
    8. International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastin (aPTT) < 2,0 X ULN
11. Kan svelge tabletter.
12. Kunne forstå og frivillig signere et skriftlig informert samtykke før eventuelle screeningprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Lymfangitisk karsinomatose som involverer lungen.
2. Visceral krise med behov for cytotoksisk kjemoterapi som vurdert av etterforskeren.
3. Strålebehandling innen 30 dager før inntreden i studien unntatt ved lokalisert strålebehandling for smertestillende formål eller for lytiske lesjoner med risiko for fraktur, som deretter kan fullføres innen 7 dager før inntreden i studien. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter stråleterapitoksisitet før de går inn i studien.
4. Personer med kjente inaktiverende RB1-mutasjoner eller -delesjoner (Screening for RB1-mutasjon er ikke nødvendig for å komme inn).
5. Anamnese med langt QTC-syndrom eller en QTC på > 480 msek.
6. Anamnese med lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene eller kjent trombofili. Pasienter som er stabile på antikoagulantia for vedlikehold er kvalifisert så lenge DVT og/eller PE oppsto > 6 måneder før registrering og det ikke er bevis for aktiv trombose. Bruk av lavdose ASA er tillatt.
7. Pasienter på samtidig sterke CYP3A4-hemmere som klaritromycin, telitromycin, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, tipranavir.
8. Pasienter på sterke og moderate CYP3A4-induktorer som amprenavir, barbiturater, karbamazepin, klotrimazol, deksametason, efavirenz, etosuksimid, griseofulvin, modafinil, nevirapin, okskarbazepin, fenobarbital, rifenyna-priampin, pheny-butyla-, rifin-,-,-,-,-,-, .
9. Enhver betydelig komorbiditet som vil påvirke studien eller forsøkspersonens sikkerhet. Siden CDKi har rapportert forekomst av interstitiell lungesykdom (ILD), bør ikke personer med en historie med ILD og de med alvorlig dyspné i hvile eller som trenger oksygenbehandling delta i studien
10. Pasienten har en aktiv systemisk bakteriell eller soppinfeksjon (krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandling).
11. Anamnese med en positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B-virus (HBV). Screening er ikke nødvendig for påmelding.
12. Personer med hepatitt C-virus (HCV) ved screening som fortsatt har en virusmengde. Forsøkspersoner som tidligere er behandlet og oppnådd en HCV-kur (ingen virusmengde) kan delta i studien
13. Anamnese med malignitet i løpet av de siste 5 årene (unntatt brystkreft), unntatt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden behandlet kurativt ved kirurgi, eller livmorhalskreft i tidlig stadium.
14. Positiv serumgraviditetstest (kun hvis premenopausal).
15. Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer.
16. Uvillig eller ute av stand til å overholde protokollen.
17. Gjeldende deltakelse i enhver klinisk forskningsutprøving som involverer et undersøkelsesmiddel eller utstyr i løpet av de siste 30 dagene.